Li-Fraumeni-oireyhtymä, tai LFS, on geneettinen sairaus, joka altistaa yksilöt erilaisille syöville. LFS-potilaat kehittävät usein näitä syöpäsairauksia aikaisemmin elämässä kuin yleisessä väestössä. LFS: llä voi olla myös suurempi riski toisen tai myöhemmän syövän hoidosta.
Oireyhtymä tunnustettiin ensimmäistä kertaa useissa perheissä, jotka kehittivät monenlaisia erilaisia syöpiä, erityisesti sarkoomia, varhaisvaiheessa.
Lisäksi perheenjäsenet näyttivät olevan todennäköisempää kehittämän useita, uusia ja erilaisia syöpiä eliniän aikana. Frederick Li ja Joseph Fraumeni, Jr, olivat lääkäreitä, jotka ilmoittivat ensimmäisen kerran näistä löydöksistä vuonna 1969, ja näin LFS sai nimensä.
Miksi syövän riski on suurempi?
Li-Fraumeni-oireyhtymän ihmisillä on suurempi syöpävaara, koska he ovat perineet mitä kutsutaan ituradan mutaatioksi tärkeässä TP53-geenissä.
Ituradan mutaatio on geneettinen muutos, joka on tapahtunut asianomaisen yksilön vanhempien sukusolujen kohdalla - eli mutaatio aluksi esiintyy munasarjojen tai koirien soluissa, jotka aiheuttavat munasoluja ja spermaa. Mutaatiot näissä soluissa ovat ainoat mutaatiot, jotka voidaan siirtää suoraan jälkeläisille konseptiaikana, kun muna ja siittiöt kohtaavat muodostaen zygotin. Niinpä ituradan mutaatiot vaikuttavat jokaiseen soluun uuden jälkeläisen kehossa; Sitä vastoin somaattiset mutaatiot kehittyvät jonnekin yksilöinä jossakin vaiheessa konseptin jälkeen tai paljon, paljon myöhemmin, ja ne vaikuttavat muuttuviin solujen soluihin kehossa.
LFS: n perheiden keskeiset ituradan mutaatiot ovat niitä, jotka vaikuttavat TP53-geenin toimintaan. Syöpätutkimuksen maailmassa TP53-geeni on niin kriittinen, että sitä kutsutaan "genomin vartijaksi".
TP53 on tuumorin suppressorigeeni eli se on geeni, joka suojaa solua yhdestä vaiheesta syöpään johtavalla polulla.
Kun tämä geeni mutatoi sellaista, että se ei toimi niin kuin se on tarkoitettu tai jotta sen toiminta vähenee huomattavasti, solu voi edetä syöpään, usein yhdessä muiden geneettisten muutosten kanssa. TP53: n ituradan mutaatioiden testaus kehitettiin ensin vuonna 1990, kun p53: n ja LFS: n välinen yhteys vahvistettiin. Siitä lähtien on havaittu lähes 250 mutaatiota koko TP53- geenissä.
Muun geenin, hCHK2: n mutaatio on myös liittynyt LFS: hen, mutta sen merkitys on epäselvä. HCHK2-geeni on kasvaimen suppressorigeeni, joka aktivoidaan vasteena DNA-vaurioille. Vain pieni määrä perheistä kantaa tätä mutaatiota, ja niillä, joilla on vaikutusta, on samanlainen maligniteetti kuin TP53-mutaatioilla.
Kuinka suuri riski on?
On arvioitu, että yleisesti ottaen LFS-potilaalla on 50-prosenttinen mahdollisuus kehittää syöpä vuoteen 40 mennessä ja jopa 90-prosenttisesti 60-vuotiaana. Jos sinulla on LFS, yksilöllinen riski riippuu osittain oletko mies tai nainen, ja naisilla, joilla on yleensä suurempi riski kuin miehillä.
Jos tarkastellaan eliniän riskiä syövän hoidossa miehillä ja naisilla, joilla on LFS 50-vuotiaana, syöpäriskien riski hajoaa seuraavasti: 93 prosenttia naisille ja 68 prosenttia miehille.
Jos he kehittävät syövän, myös naiset kehittävät tätä syöpä aikaisemmassa iässä: keskimäärin 29 vuotta miehillä 40-vuotiaana.
Nainen suurempi riski johtuu pääasiassa varhaisvaiheisesta rintasyövästä Maiin ja työtovereiden tekemän tutkimuksen mukaan. Nämä tutkijat havaitsivat myös, että naisilla, jotka testasivat positiivisia TP53-mutaatioita kohtaan, rintasyöpä oli selvästi yleisin maligniteetti. Kumulatiivinen rintasyöpätapaus oli noin 85 prosenttia 60-vuotiaana. Samassa tutkimuksessa rintasyövän riski kasvoi merkittävästi naisen 20-vuotiaiden aikana, mikä vahvisti, että rintasyöpäseulonta 20-vuotiaasta alkaen on hyvä käytäntö naisilla, joilla on LFS.
Tämä riskitaso TP53-mutaatioille on verrattavissa BRCA1: n ja BRCA2: n geneettisten mutaatioiden BRCA1 / 2-mutaatioiden ja ennaltaehkäisevien mastectomien (kuten Angelina Jolie) kaltaisten sukupuolten geneettiseen testaukseen liittyvien BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden naisilla.
Mitkä ovat syöpätaudit?
Mikä tahansa syöpä voi kehittyä missä tahansa yksilössä milloin tahansa. LFS: n tiedetään kuitenkin olevan varhaisvaiheisia syöpädiagnoosia ja useiden syöpäsairauksien pitkäaikainen eliniän riski, mukaan lukien seuraavat:
- Osteosarkooma - yleisimmät syöpätyypit, jotka alkavat luissa
- Pehmytkudoksen sarkoomat - tiettyjen kudosten, kuten rasvan, lihasten, hermojen, kuitukudosten, verisuonten tai syvien ihokudosten,
- Varhainen rintasyöpä
- Aivokasvaimet
- Leukemia - veren muodostavien solujen syöpä
- Lisämunuaisen aivokuoren karsinooma - lisämunuaisen aivokuoren syöpä, joka on lisämunuaisten ulkokerros. Lisämunuaiset ovat munuaisten yläpuolella ja niillä on tärkeä rooli hormonitoiminnoissa.
Kleihuesin vuonna 1997 tekemässä tutkimuksessa yleisimmin tunnistettu sarkooma LFS: ssä oli osteosarkooma, joka vastaa 12,6 prosenttia tapauksista, joita seurasivat aivokasvaimet (12 prosenttia) ja pehmytkudossarkoomat (11,6 prosenttia). Pehmytkudossarkoomista on useimmiten havaittu rabdomyosarkoomia (RMS). Muita harvinaisempia sarkoomia raportoidaan fibrosarkooma (jota ei enää pidetä todellisena kokonaisuutena), epätyypilliset fibroksantomit, leiomiososaromit, orbitaaliset liposarkoomat, karamoomasolemot ja erilaistumattomat pleomorfiset sarkoomat. Hematologiset kasvaimet tai veriryhmät (kuten akuutti lymfaattinen leukemia ja Hodgkinin lymfooma) ja adrenokortikaaliset karsinoomat esiintyivät taajuudella 4,2 ja 3,6 prosenttia vastaavasti.
Koska useampia perheitä, joilla on LFS: hen tyypillisiä geneettisiä mutaatioita, on tunnistettu monia syöpätapauksia.
LFS-syöpäspektri on laajentunut melanoomaan, keuhkoihin, maha-suolikanavaan, kilpirauhanen, munasarjojen ja muiden syöpien osalta.
Perinteisten arvioiden perusteella pehmytkudosarkooman ja aivosyövän kehittymisen riski näyttää olevan suurimmillaan lapsuudessa, kun taas osteosarkooman riski voi olla suurimmillaan murrosiässä ja naisen rintasyövän riski kasvaa merkittävästi noin 20-vuotiaana ja jatkuu vanhempana aikuisuus. Nämä tilastot voivat kuitenkin muuttua, koska syöpäherkkyysgeenien testausmenetelmät ovat kehittyneet.
Miten Li-Fraumeenin oireyhtymä on määritelty?
Tälle oireyhtymälle on erilaisia kriteerejä ja määritelmiä. Jotkut ovat osallisuutta enemmän kuin toiset. Classic LFS on kaikkein rajoittavin määritelmä, koska se vaatii sarkoomiandiagnoosia ennen 45-vuotiaita, kun taas myöhemmät määritelmät, kuten Chompret-kriteerit, pyrkivät hajottamaan tuumorityyppien ja aikakauteen liittyvien tieteellisten tietojen kehittyessä diagnoosin aikana.
Peruskäyttöluokka:
- Sinulle diagnosoidaan sarkooma (syöpätyyppi, joka sisältää lihasten / luuston / nivelten / rasvan alkuperäiset solut) ennen 45 ikävuotta ja
- Ensimmäisen asteen sukulaisen (vanhempi, sisar tai lapsi), joilla on jokin syöpä diagnosoitu ennen 45 - vuotiaita ja
- Toinen ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen (sisältää tädit, sedät ja paljon muuta), joiden syöpä diagnosoitiin ennen 45 ikävuotta tai minkä tahansa ikäisen sarkooman diagnosoimiseksi.
Li-Fraumeenin kaltaiset (LFL) kriteerit:
- LFL-kriteerit heittävät laajemman verkon muiden syöpätyyppien joukkoon ja niihin kuuluu noin 45-vuotiaille diagnosoivia sukulaisia ja käytössä on kaksi erilaista määritelmää:
- Koivun määritelmä: Sinulle on diagnosoitu lapsuusiän syöpä tai sarkooma, aivokasvain tai adrenokorttinen karsinooma, joka on diagnosoitu ennen 45 ikävuotta ja ensimmäisen tai toisen asteen suhteellinen tyypillinen Li-Fraumeni-syöpä (sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, adrenokortikaalinen karsinooma tai leukemia) kaikissa ikäryhmissä ja ensimmäisen tai toisen asteen suhteessa mihinkään syöpään ennen ikärajaa 60 vuotta.
- Ankeriaan määritelmä: Sinulla on 2 ensimmäisen tai toisen asteen sukulaista Li-Fraumeniin liittyvää pahanlaatuisuutta (sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, leukemia, adrenokorttinen kasvain, melanooma, eturauhassyöpä, haimasyöpä) milloin tahansa.
Chompretin kriteerit:
- Sinulla on kasvain, joka kuuluu Li-Fraumeni-kasvainspektriin (pehmytkudosarkooma, osteosarkooma, premenopausaalinen rintasyöpä, aivokasvain, adrenokortikaalinen karsinooma, leukemia tai bronchoalveolarinen keuhkosyöpä) ennen ikärajaa 46 vuotta ja vähintään yksi ensimmäisestä tai toisesta lääkkeestä, (paitsi rintasyöpä, jos sinulla on rintasyöpä) ennen 56 ikävuotta tai useita kasvaimia tai
- Sinulla on useita kasvaimia (lukuun ottamatta useita rintasyöpätapauksia), joista 2 kuuluu Li-Fraumeni-kasvainspektriin ja joista ensimmäinen esiintyi ennen 46 ikävuotta tai
- Sinulle on diagnosoitu adrenokorttinen karsinooma tai choroid plesso-kasvain, perhehistoriaan riippumatta.
Schneiderin ja hänen kollegoidensa LFS: n tarkistuksen mukaan vähintään 70 prosenttia kliinisesti diagnosoiduista yksilöistä (toisin sanoen käyttämällä edellä määriteltyjä määritelmiä) on tunnistettavissa oleva haitallisen ituradan mutaatio TP53-kasvainsuppressorigeenissä.
Syövän hoito
Jos syöpään liittyvä LFS-potilas kehittyy syöpään, rutiinihoitoa suositellaan, lukuun ottamatta rintasyöpää, jossa suositellaan mastectomia kuin lumpectomia, jotta voidaan vähentää toisen rintasyövän riskejä ja myös välttää sädehoitoa.
LFS-potilaiden on suositeltavaa välttyä sädehoidolta aina kun mahdollista, jotta toissijaisen säteilyn aiheuttamien pahanlaatuisten sairauksien riski voidaan rajoittaa. Kuitenkin, kun säteilyä pidetään lääketieteellisesti välttämättömänä parantaa mahdollisuutta selviytyä tietyltä maligniteetilta, sitä voidaan käyttää hoitavan lääkärin ja potilaan harkinnan mukaan.
Seulonta ja valvonta
Asiantuntijat ovat kehittäneet yhä suuremman yhteisymmärryksen siitä, miten FLS: n perheitä pitäisi suojata ja hoitaa. Valitettavasti, vaikka tiede kehittyy nopeasti, tällaista yksimielisyyttä ei ole vielä olemassa kaikilla aloilla.
Haitallisten TP53- mutaatioiden esiintymistiheys yleisessä populaatiossa on tuntematonta ja FLS: n todellinen taajuus tuntematon. Arvioinnit vaihtelevat välillä 1/5000 ja 1/20 000. Koska useammat perheet käyvät läpi TP53-testausta, LFS: n todellinen esiintyvyys voi muuttua selvemmäksi.
Rintasyövän riskin käsitteleminen
Yhdysvalloissa National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -suositukset suosittelevat vuosittain 20-29-vuotiaita rintaraja-arvoja ja vuotuista MRI- ja mammografiakuolemaa 30-75 vuoteen. Australiassa kansalliset ohjeet suosittelevat kahdenvälistä mastectomiaa, koska muuten vuotuista rintarauhasen riskiä suositellaan 20-50 vuodeksi. Schon ja kollegat suosittelevat, että vaihtoehtoa riskien vähentämiseen kahdenvälisen mastectomy tai rintojen seulonta on harkittava naisilla, joilla ei ole syöpä, jolla on mutaatio TP53- geenissä.
NCCN: n suositukset
Sen perusteella, että rintasyöpäriski kasvaa merkittävästi toisen vuosikymmenen jälkeen, suositukset ovat sisältäneet sen, että kahdenvälinen mastectomia on otettava huomioon 20-vuotiaana. Vuosittainen rintasyöpä -riski huipentuu noin 40-45-vuotiaana ja vähenee sitten siten, että kahdenvälinen mastectomia on vähemmän naisia kuin 60 vuotta.
- Rintojen tietoisuus, 18-vuotiaasta lähtien, jaksottaisella rintasyöpätutkimuksella.
- Kliininen rintojen tentti 6-12 kuukauden välein alkaen 20-vuotiaasta
- Ikä 20-29 vuotta, vuotuinen rintarauhastulehdus kontrastina
- Ikä 30-75 vuotta, vuotuinen rinnan MRI-seulonta kontrastilla ja mammografiassa ottaen huomioon tsosynteesi
- Ikä> 75 vuotta, johtoa olisi harkittava yksilöllisesti.
- Naisille, joilla on TP53-mutaatio, joita hoidetaan rintasyövän hoidettaviksi ja joilla ei ole ollut kahdenvälistä mastectomiaa, seulontaa vuotuisella rintarauhasten magneettikuvauksella ja mammografialla olisi jatkettava edellä kuvatulla tavalla.
- Kun riskinvähittävän mastectomian vaihtoehtoa käsitellään, on syytä antaa neuvoja suojelun asteen, ikäspesifisen syöpäriskin, rekonstruktioasetusten ja muiden syöpien kilpailevien riskien osalta. Tällaisiin keskusteluihin olisi sisällytettävä riskien vähentämiseen liittyvän mastectomian aikana psykososiaaliset, sosiaaliset ja elämänlaatuominaisuudet.
Muuta syöpäriskiä
NCCN: n suositukset
- Kattava fyysinen tentti, johon kuuluu neurologinen tutkimus, jolla on korkea indikaattori harvinaisten syöpien epäiltynä ja toinen syöpäsairauden vajaatoiminta 6-12 kuukauden välein.
- Kolonoskooppi ja yläendoskooppi 2-5 vuoden välein 25-vuotiaana tai 5 vuotta ennen varhaisimmin tunnettua paksusuolisyöpää perheessä (kumpi tulee ensin).
- Vuosittainen dermatologinen tutkimus alkaa 18 vuotta.
- Vuotuinen koko kehon MRI
- Vuotuinen aivojen magneettikuvaus voidaan suorittaa osana koko kehon MRI: tä tai erillisenä tenttinä.
Muut seulonnan ja valvonnan muodot
Oli pilottitutkimus positronipäästötomografiaa (FDG-PET) / CT-tutkimuksista aikuisilla, joilla oli LFS, joka havaitsi kasvaimia kolmessa 15 yksilöllä. Nämä PET-CT-skannaukset, vaikka ne ovat erinomaisia tiettyjen kasvainten löytämiseksi, myös lisäävät säteilyaltistusta joka kerta kun ne on tehty, joten tämä skannaustila pysähtyi ja se on siirtynyt koko kehon MRI-arvoon aikuisille, joilla on TP53- haitallisia variantteja.
Useat tutkimusryhmät ovat alkaneet käyttää intensiivistä seulontaohjelmaa, mukaan lukien nopea koko kehon MRI, aivojen MRI, vatsan ultraäänitutkimus ja laboraatiot lisämunuaisen aivokuoren toiminnasta. Tällainen valvontaohjelma voi parantaa ihmisten selviytymistä LFS: llä havaitsemalla kasvaimia ennen oireiden ilmaantumista, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia, jotka osoittavat, että tällainen järjestelmä toimii aikuisilla ja lapsilla, joilla on LFS.
Yksilöitä, joilla on LFS, on kysytty heidän asenteistaan syövän tarkkailuun, ja useimmat näyttävät uskovan valvonnan arvoon kasvainten havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa. He ilmoittivat myös valvonnan ja turvallisuuden tunteen, joka liittyi säännölliseen seurantaohjelmaan osallistumiseen
Lasten testaaminen TP53-mutaatioille
Lapsille ja nuorille on mahdollista testata LFS: n hallintomutaatioita, mutta huolenaiheita mahdollisista riskeistä, eduista ja rajoituksista on esitetty, mukaan lukien valvottujen valvonta- tai ennaltaehkäisystrategioiden puuttuminen ja stigmaatiota ja syrjintää koskevat huolenaiheet.
On suositeltavaa, että TP53- patogeenisten varianttien alle 18-vuotiaiden yksilöiden testaaminen tehdään ohjelmassa, joka tarjoaa sekä esitestejä että jälkitestiä koskevia tietoja ja neuvontaa.
> Lähteet:
> Ballinger ML, paras A, Mai PL, et ai. Li-Fraumeni-oireyhtymän lähtötilanteen seuranta koko kehon magneettikuvauksen avulla: meta-analyysi [julkaistu 3. elokuuta 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni -oireyhtymä. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon ja Marc Tischkowitz. Imusolmukkeiden kliiniset vaikutukset rintasyövässä: TP53. Rintasyöpä Res Treat. 2018; 167 (2): 417 - 423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et ai. Ensimmäisten ja seuraavien syöpien riskit TP53- mutaatio-kantajien keskuudessa NCI-LFS-kohortissa. Syöpä . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN: n kliiniset käytännöt onkologiassa 1.2018 - 3. lokakuuta 2017: Geneettinen / perheen riskialttius: rinta ja munasarja. NCCN: n kliinisen käytännön ohjeet: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et ai. 2009 versio Chompretin kriteereistä Li Fraumeni -yhtymälle . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.