Arseeni-trioksidi (ATO) kemoterapia

Muutama ATO: n edistyminen sinun pitäisi tietää

Arseeni-trioksidi (tunnetaan myös nimellä ATO tai trisenoksi) on syöpälääke akuutin myeloidisen leukemian alatyypille, joka tunnetaan nimellä akuutti promyelosyyttinen leukemia tai APL . Tätä leukemia- alatyyppiä kutsutaan myös akuutin myelooisen leukemian "M3-alatyypiksi".

ATO: n tulokset hoidettaessa hiljattain diagnosoidut potilaat, joilla on alhainen välitason riski, ovat olleet erittäin suotuisia.

Nämä onnistumiset ovat myös herättäneet tieteellistä tutkimusta, jossa selvitettiin ATO: n mahdollista käyttöä monissa muissa syöpätapauksissa kuin APL: ssä, mukaan lukien ei-leukemiaaudit, kuten metastaattinen paksusuolasyöpä ja aivokasvain glioblastooma multiforme.

ATO: ta yhdistetään usein akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa käytettyyn all-trans retinoiinihappoon (ATRA). Retinoidivalmisteet voivat sitoa reseptoreja soluissa olemaan merkittäviä vaikutuksia solujen elinkaaressa. ATRA plus ATO -yhdistelmän yhdistelmän on osoitettu olevan parempi kuin ATRA plus kemoterapia normaaliriskin potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).

Miten ATO toimii?

ATO: n toimintaa ei ole täysin ymmärretty.

Ihmisen promyelosyyttisen leukemiasolujen laboratoriotutkimuksissa ATO aiheutti muutoksia solujen ulkonäössä samoin kuin DNA: n hajoamisia, jotka molemmat osoittavat apoptoosia tai ohjelmoitua solukuolemaa.

ATO myös aiheuttaa vahinkoa näiden promyelosyyttisten solujen tekemälle fuusioproteiinille nimeltä Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR-alfa). Fuusioproteiinit ovat proteiineja, jotka syntyvät kahden tai useamman geenin liittämisen kautta, jotka alunperin koodivat erillisiä proteiineja.

ATO APL: lle

ATO on hyväksytty käytettäväksi tiettyjen akuutin promyelosyyttisen leukemian tai APL: n hoidossa seuraavasti:

Henkilön valkoisen verisolun (WBC) laskenta esittelyyn tai APL: n alustavan arvioinnin ja diagnoosin aikaan käytetään usein näiden APL-riskiryhmien luomiseen, jolloin käytetään seuraavia luokkia:

ATO: n turvallisuutta ja tehokkuutta enintään 17-vuotiailla lapsilla ei ole osoitettu. Alle 5-vuotiailla lapsilla ei ole tietoja, ja tietoja on rajoitettu vanhemmilla lapsilla. Yhdessä tutkimuksessa seitsemän alle 18-vuotiaita potilaita (5-16-vuotiaat) hoidettiin ATO: lla suositellulla annoksella 0,15 mg / kg / vrk ja viisi potilasta sai täydellisen vastauksen.

Muiden AML-alatyyppien vastausprosentteja ATO: lle ei ole tutkittu. ATO: lla tehdyt tutkimukset ovat käynnissä, ja tulevaisuudessa tällaista ainetta voi olla useita lisäkysymyksiä syövän hoidossa.

ATO + ATRA induktiohoitona

APL: n hoito eroaa muiden AML-tyyppien hoidosta. Ensimmäinen hoitovaihe, joka tunnetaan nimellä induktio, pyrkii aikaansaamaan remission ja pakottaa APL: n epänormaalit solut, promyelosyytit, kasvaa normaaleihin soluihin.

All-trans-retinoiinihappo tai ATRA on ei-kemoterapeuttinen lääke, jota käytetään usein induktioon, koska se pakottaa pahanlaatuiset promyelosyytit kypsymään neutrofiileiksi. Se on yhdistelmä, joka liittyy A-vitamiiniin. ATRA ei kuitenkaan yksinään yleensä riitä tekemään remission aikaansaavaa työtä - toisin sanoen ATRA: n pelkät korjaukset ovat yleensä lyhytaikaisia, ja ne kestävät vain muutaman kuukauden .

Siten ATRA: ta yhdistetään tavallisesti muiden aineiden kanssa remission indusoimiseen APL: n kanssa. ATRA yhdistettynä antrasykliinipohjaiseen kemoterapiaan on vakiohoito, jossa on laajin kliininen kokemus ja suurin määrä tietoja.

On kuitenkin varsin mielenkiintoista käyttää ATO: ta (jos saatavilla) ATRA: n kanssa, tavanomaisen antrasykliinipohjaisen kemian sijasta. Aluksi tätä pidettiin vaihtoehtoina ihmisille, jotka eivät voineet sietää antrasykliinipohjaista kemoterapiaa. Viimeaikaiset kliiniset tutkimustiedot kuitenkin viittaavat siihen, että ATRA + ATO: n yhdistelmä voi tuottaa tuloksia, jotka ovat aivan yhtä hyviä, jos ei ole parempia kuin ATRA: n ja kemoterapian yhdistävät tavanomaiset hoito-oikeilla potilastyypeillä.

Suurin osa ATRA + ATO -tiedoista on peräisin tutkimuksista, joissa ihmisillä oli vähäriskinen APL- ja väliriski APL; saatavilla on vähemmän tietoa siitä, miten ATRA + ATO voisi verrata ATRA + -epäilylääkkeeseen potilailla, joilla on korkea riskialttius.

Konsolidointihoidot

Kuten muillakin AML-tyypeillä, APL-potilaat saavat lisäkäsittelyä hyvin sen jälkeen, kun heidän alkuarvauksensa on päättynyt ja tämä myöhempi hoito tunnetaan yhdistämishoidoksi.

Käytetyt erityiset lääkehoito-ohjelmat riippuvat osittain siitä, mitä hoitoja annettiin induktiohoitona. Esimerkkejä konsolidaatioreaktioista seuraa:

Ylläpitohoitoihin

Joillekin APL-potilaille konsolidoitumista voidaan seurata ylläpitohoitolla ATRA: n kanssa vähintään vuoden ajan. Joskus pieniä annoksia kemo-lääkkeistä 6-merkaptopuriinia (6-MP) ja metotreksaattia annetaan myös.

ATO muiden tautien sivustoille-alustava tutkimus

ATO: n hoidon onnistuminen APL: n hoidossa on herättänyt tieteellistä kiinnostusta ATO: n potentiaalisiin rooleihin muiden maligniteiden hoidossa.

Monissa tapauksissa tutkimus on hyvin alustavaa, toisinaan vain "koeputkia ja eläinkokeita", mutta se, että ATOa tutkitaan tällaisissa erilaisissa sairauspaikoissa ja asetuksissa, on itsessään merkittävä.

Seuraavaksi näyte näistä eri tutkimussuunnitelmista.

Keuhkojen syövän keuhkoputkien etäpesäkkeet

Adoptiivinen T- soluhoito on hoitoa, jota käytetään immuunijärjestelmän auttamiseksi taistelemaan syöpä- ja muita sairauksia vastaan. T-soluja kerätään potilaasta ja kasvatetaan laboratoriossa maksimoidakseen onnistuneen immuunijärjestelmän vasteen kertoimet ja sitten palautetaan potilaan taudin torjumiseksi.

Wangin ja kollegojen, jotka julkaistiin Oncotargetissa , eläintutkimuksessa ATO yhdistettynä sytotoksisiin T-soluihin oli synergistinen vaikutus ja pitkittynyt selviytymisaika keuhkoputken etäpesäkemallissa paksusuolisyöpään. Wang ja tutkijat totesivat, että adeptiivisen T-soluterapian menestyminen johtuu usein sääntelevien T-solujen vähenemisestä ja että ATO: lla voi olla positiivisia vaikutuksia, kun nämä solut vähenevät.

Maksasyövän keuhkojen metastaasit

APL: n menestyksen vuoksi tutkijat kysyivät, voiko ATO: lla olla samanlainen vaikutus maksasyövässä. ATO: n infuusioilla on osoitettu estävän kasvaimen kasvua maksasyövässä Luin ja kollegoiden raportin mukaan.

Lisäksi ATO: n on raportoitu olevan tehokas lääke keuhkojen etäpesäkkeiden hoidossa maksasyövältä ja siihen liittyvä syöpäkipu. Lu ja kollegat huomauttivat, että tutkimukset ovat osoittaneet, että ATO voi estää maksasyöväsolujen hyökkäyksen ja metastaasin estämällä RhoC-proteiinia ja että RhoC ja sen "serkku-molekyyli", ezriini, voivat olla osallisina ATO: n kasvaimessa .

Siksi niiden tarkoituksena oli tutkia ATO: n metastaattisten maksasyöväsolujen estoa. He käyttivät esrin ekspressiomalleja ennen ja jälkeen ATO-hoidon tarkkailunikkunaansa, ja he havaitsivat, että ATO-hoito voi merkittävästi alentaa euron ekspressiota maksasyövissä.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme tai GBM on nopeasti kasvava, aggressiivinen aivokasvain. Tämä on tyypin syöpä, joka vei Ted Kennedyn elämää ja senaattori John McCainin diagnosoitua vuonna 2017.

Arseenitrioksidin on raportoitu estävän, mutta ei regressi useita erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia, kuten GBM: tä, kasvaessa kliinisesti turvallisella annoksella (1-2 uM). Yoshimura ja työtoverit totesivat, että arseenitrioksidin pieni konsentraatio (2 uM) voisi indusoida GBM-solujen erilaistumista ja saattaa myös parantaa muiden syöpälääkkeiden vaikutusta, kun niitä käytetään hiiren tutkimuksessa yhdistettynä, ja toivo on, että tämä voi edustaa uusia mahdollisuuksia tuleville GBM-hoidoille.

osteosarkooman

Osteosarkooma on yhteinen luusyöpä, ja paranemisnopeudet eivät ole muuttuneet paljon viimeisten 25-30 vuoden aikana.

Autophagy-niminen prosessi viittaa solujen lysosomeihin, jotka heikentävät ja eliminoivat proteiinin aggregaatteja ja vaurioituneita organeleja - olennaisesti ottaen roskat poistamalla solun sytoplasman puhtaaksi.

Autophagy-modulaatiota on pidetty mahdollisena terapeuttisena strategiana osteosarkoomaa varten, ja edellinen tutkimus osoitti, että ATO: lla on merkittävää syöpää aiheuttavaa vaikutusta.

Wu ja työtoverit osoittivat äskettäin, että ATO lisääntyi autiohaavan aktiivisuuden kokeellisissa ihmisen osteosarkooma-soluissa (solulinja MG-63). Mielenkiintoista on, että autophagy-estäminen (lääkkeiden tai geenitekniikan avulla) heikensi ATO: n indusoimaa solukuolemaa, mikä viittaa siihen, että ATO käynnistää autogeenisen solukuoleman MG-63-soluissa.

Wu ja kollegat päättivät, "Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että ATO indusoi osteosarkoomasolujen kuolemaa indusoimalla liiallista autophagyia, joka välitetään ROS-TFEB-reitillä. Esillä oleva tutkimus tarjoaa uuden tuumorimekanismin ATO-hoidossa osteosarkoomassa. "

Word From

Viimeisten kolmenkymmenen vuoden aikana APL on mennyt erittäin kuolemaan johtavaan sairauteen hyvin kovettuvaksi. ATRA: n, kemoterapian ja viime aikoina ATO: n hoitostrategioita pidetään näissä edistysaskeleissa instrumentaalina.

Näiden edistysaskelien myötä on kuitenkin vielä joitain "epävakaita alueita". ATE: n pitkäkestoisempaa turvallisuutta ja tehokkuutta voidaan tarkastella täällä, vaikka pitkäaikaistiedot ATO + ATRA: lla tähän mennessä ovat olleet suotuisia. Toinen häiriöttömät alueet voivat olla mikä on edullinen ylläpitohoito ATRA / ATO: n aikakaudella.

> Lähteet:

> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et ai. Pitkäaikainen lopputulos akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa all-trans-retinoiinihapolla, arseenitrioksidilla ja gemtutsumabilla. Veri . 2017; 129 (10): 1275-1283.

> Lu W, Yang C. Arseenitrioksidin vaikutukset solun ekspressioon hepatosellulaarisessa karsinoomassa. Lääketiede (Baltimore). 2017 syyskuu; 96 (35): e7602.

> Wang H, Liu Y, Wang X et ai. Locoregional-hoidon satunnaistettu kliininen kontrollitutkimus yhdistettynä arseenitrioksidiin hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon. Syöpä . 2015; 121 (17): 2917-25.

> Wang L, Liang W, Peng N et ai. Arseenitrioksidin synergistinen antitumoraalinen vaikutus yhdistettynä sytotoksisiin T-soluihin keuhkoputken metastaasimallissa paksusuolisyövässä. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109609-109618.