Kehosi on erilaisia valkosoluja. Eräänlainen lymfosyytti tulee kahteen päätyyppiin: B-soluun ja T-soluun. Tässä syövän hoidossa olemme pääasiassa kyseinen toinen tyyppi, T-solu.
Mikä on siis kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapia? Lyhyesti sanottuna se on huippuluokan terapia, joka geneettisesti ohjelmoi omia T-soluja paremmin tunnistamaan ja hyökkäämään syöpään.
Se on yksi monista immunoterapioiden tyypeistä, joita tutkitaan. Jos olet kiinnostunut tämäntyyppisen terapian takana olevasta bioteknologiasta, yksityiskohtaisempi selitys siitä, miten CAR T-solu hoito toimii, tarjoaa tätä näkökulmaa.
Tässä keskitytään näihin "elävään terapiaan" ja muihin vastaaviin hoitomuotoihin, jotka toimivat T-solujen - kehon "immuunijärjestelmä-sotilaiden" kautta - taistelemaan syöpää tunnistamalla ja hyökkäämällä kasvainsoluja. Jotkut syöpähoidot, jotka käyttävät kehon T-soluja, on jo hyväksytty, ja muiden odotetaan noudattavan hyvin pian.
Keinotekoinen tapa immuunipohjaisilla hoidoilla
Tinkeringin kehon immuunijärjestelmän kanssa yrittääkseen taistella syöpätaineilta ei ole aivan uutta. Itse asiassa on olemassa esimerkkejä sellaisista hoitomuodoista (jotka keskittyvät T-soluvasteeseen), jotka ovat jo saaneet FDA: n hyväksynnän esimerkiksi sipuleucel-T: tä, ipilimumabia ja blinatumomabia.
hoito | Syöpätapaus | Immuunijärjestelmän toiminta |
Sipuleucel-T (Provenge) | Eräissä pitkälle edenneen eturauhassyövän tapauksissa |
|
Ipilimumabi (Yervoy) | Tietyt pahanlaatuisen melanooman ihosyöpätapaukset |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapsoitu tai tulenkestävä B-solujen prekursori akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) aikuisilla ja lapsilla |
|
Yksi niistä, sipuleucel-T, kuulostaa erittäin paljon CAR T-soluterapiasta, koska se käyttää immuuni-soluja, jotka kerätään ensin verenkiertoon erikseen ja käsitellään laboratoriossa; ne aktivoidaan ja saatetaan reagoimaan paremmin kasvainsoluihin, sitten ne infusoidaan takaisin verenkiertoon hoidon aikana.
Sipuleucel-T: tä pidetään "autologisena rokotteena" tai "autologisena solujen immuunihoidona", eikä CAR T-solu -hoitoa, koska immuunisoluja koulutetaan vastaamaan sen sijaan, että niitä manipuloidaan geneettisesti vastatakseen kasvainsoluihin .
Immuunivastauksen estäjät, kuten ipilimumabi (yllä), työskentelevät immuunijärjestelmän eri mekanismien "jarrujen käyttämisellä" tai "kaasupolkimen lyönnillä" kehon immuunijärjestelmään ja yrittävät hyödyntää immuunipuolustusta syöpään. Ipilimumabi on vain yksi esimerkki lääkkeestä, joka toimii tällä tavalla. Toinen esimerkki immunologisesta tarkistuspisteen estäjasta on pembroli- tumabi (Keytruda), joka kohdistaa T-solujen "päällekytkimen", jota kutsutaan PD-1: ksi.
CAR-T-soluterapia: Todellinen "elävä huume"
CAR-T-soluterapiat ovat kuitenkin selvästi omat erilliset kokonaisuutensa. T-solut otetaan pois kehosta, joka on geneettisesti ohjelmoitu tunnistamaan ja lopetamaan tuumorisolut paremmin ja sitten uudelleen käyttöön eläväksi hoidoksi. Soluja voidaan suunnitella ja kasvattaa niin vähän kuin 21 päivää, ja sitten ne infusoidaan takaisin verenkiertoon.
CAR T-soluterapia ei ole sellainen hoito, jota käytettiin ennen kuin kokeilisi muita hoitoja - ainakin, ei tällä hetkellä. Nämä uudemmat hoitomuodot johtuvat yleensä siitä valitettavasta tosiasiasta, että myöhäisvaiheisiin potilaisiin perinteiset syövän hoitot, kuten leikkaus, kemoterapia ja sädehoito, tarjoavat usein rajoitetun tehon.
Tähän asti CAR-T-soluterapiat ovat olleet vain potilaille, jotka ovat olleet mukana kliinisissä tutkimuksissa, koska hoitoja pidetään tutkimuksina Yhdysvalloissa, mutta tämä saattaa pian muuttua. CAR-T-soluterapiat saattavat tulla FDA: n hyväksymiksi ja saataviksi kliinisten tutkimusten ulkopuolella jo 2017-2018.
Seuraavassa on lyhyt luettelo eräistä kliinisesti kehittyneistä merkittävistä ehdokkaista.
Novartis CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019 on CD19-spesifinen kimeerinen antigeenireseptori (CAR) -perustainen T-soluhoito.
Aloitetaan purkamalla edellinen lause: CD19 on molekyyli tietyissä B-soluissa olevissa immuunisoluissa, ja nämä solut voivat olla tietyntyyppisiä leukemiaa ja lymfoomia .
Yksi ainoa CTL019-annos on tuottanut pitkät korjaukset ja mahdollisesti parannuskeinoja (emme vielä tiedä) useille potilaille tutkimuksissa, jotka olivat loppumassa hoitovaihtoehdoista.
Seuraavassa on taudin aleneminen, johon CTL019: aa pidetään tällä hetkellä:
- CTL019 sai FDA: n läpäisevää terapeuttista hoitoa aikuispotilaiden hoidossa, joilla on uusiutunut / tulenkestoinen diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL). (Lymfoomat luokitellaan yleensä kahteen perusryhmään: Hodgkin ja non-Hodgkin. Yleisin ei-Hodgkin-lymfooman tyyppi on DLBCL).
- CTL019 on myös hyväksyttäväksi uusittujen tai tulenkestävien lasten ja nuorten aikuisten potilaiden, joilla on B-solu akuutti lymfaattinen leukemia (ALL), hoitoon.
CTL019 sai FDA: n Onkologisten huumeiden neuvoa-antavan komitean yksimielisen (10-0) äänestysluvan, mikä tarkoittaa, että asiat näyttävät lupaavilta lopullisen hyväksyntänsä puolesta. Novartis pyrkii CTL019: n hyväksymiseen uusittujen tai tulenkestävien B-solujen ALL: n hoidossa pediatrisissa ja nuorten aikuisten potilaissa. Leukemia on ykköslasten syöpä, ja ALL on yleisin muoto, joka vastaa noin 25 prosenttia lapsuusiän syövästä. On olemassa erilaisia tyyppejä ALL, mukaan lukien B-solu ALL ja T-solu ALL, ja alatyyppien sisällä voi olla omat ennustuksensa.
CTL019 on parhaillaan prioriteettitarkastelussa ja oikea-aikaisen hyväksynnän ansiosta se olisi ensimmäinen CAR-T-soluhoito käytettävissä. CAR T-solujen hoito olisi käytettävissä vain pienelle määrä lapsille ja nuorille aikuisille, joiden leukemia ei reagoi vakiokäsittelyyn. Näillä potilailla on tyypillisesti huono ennuste, mutta keskeisessä tutkimuksessa hoidon aikana lähes kymmenessä maassa 83 prosenttia potilaista meni remisioon. Vuotta myöhemmin kaksi kolmasosaa säilyi niin.
Koska hoito tuhoaa paitsi leukemian B-soluja, myös terveellistä, sukusolujen torjunta-ainetta, potilaat tarvitsevat hoitoa, jotta he voivat suojata infektioita. He saavat infuusioita immuuni-globuliineista muutaman kuukauden välein suojatoimenpiteenä.
Yksi yleisimmistä sivuvaikutuksista kutsutaan sytokiinin vapautumisongelmaksi, joka aiheuttaa korkeaa kuumetta ja flunssan kaltaisia oireita, jotka joissakin tapauksissa voivat olla niin vaarallisia, että potilas päätyy tehohoitoon. Toinen merkittävä huolenaihe on neurotoksisuus, joka voi johtaa väliaikaiseen sekaannukseen tai mahdollisesti kuolemaan aivojen turvotukseen.
Potilasturvallisuuden varmistamiseksi Novartis ei suunnittele tyypillistä tuotesuunnittelua, sillä lääke on mahdollisimman laaja ja aggressiivinen. Sen sijaan yritys nimeää 30-35 hoitokeskusta hoidon hoitamiseksi. Monet heistä osallistuivat kliiniseen tutkimukseen, ja kaikki ovat saaneet laajaa koulutusta.
Kite Pharman myrkytysketju
Kalifornian Santa Monicassa toimiva Kite Pharma on yritys, joka keskittyy CAR- ja T-solureseptoreihin suunnitelluihin soluterapioihin. Kite kehittää CAR T-soluterapiaa nimeltä axicabtagene ciloleucel, joka on tällä hetkellä ensisijaisesti tarkasteltavana Yhdysvalloissa sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on tulenkestoinen aggressiivinen ei-Hodgkin-lymfooma (NHL). Heikosti aggressiivisilla NHL-potilailla on vakavia ennusteita, joilla on vain 50 prosentin mahdollisuus kuollessa kuukauteen. Tämä korostaa näiden potilaiden kiireellistä lääketieteellistä tarvetta.
Kuten CTL019, axicabtagene ciloleukel myös kohdistaa antigeeni CD19, proteiini ilmaistuna solun pinnalla B-solulymfoomat ja leukemiat. Potilaan T-solut muokataan ilmaisemaan kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) antigeenin CD19 kohdistamiseksi.
Lääkeaineiden kehittämis- ja hyväksyntämenettelyssä axicabtagene ciloleukelilla on samanlainen profiili kuin CTL019: lla, koska keskittymispaine maligniteeteissa, joilla on B-solu, mutta B-solu ALL ei näytä olevan osa sen kliinistä kehitystä tällä hetkellä.
Seuraavassa on sairauksien heikentyminen, jota parhaillaan pidetään axicabtagene ciloleucel:
- USA: n Yhdysvaltain FDA: n ja Priority Medicines (PRIME) -lainsäädännön mukainen tukihoito on myytävän epilepsialääkkeelle myönnetty läpäisyterapian tunnistustila diffuusi suuren B-solulymfooman (DLBCL), transformoituneen follikulaarisen lymfooman (TFL) ja ensisijaisen mediastinaalisen B-solulymfooman (PMBCL) DLBCL EU: ssa.
FDA: n hyväksymää läpimurtohoitoa tukevat ZUMA-1-vaiheen 2 tutkimuksessa saadut tiedot, jotka täyttävät 82%: n (p <0,0001) aksisabtageneeniekolekyylin yksittäisen infuusion jälkeen kirjattujen objektiivisen vastausprosentin (ORR) ensisijaisen päätetapahtuman. Keskimäärin 8,7 kuukauden seurannassa 44 prosentilla potilaista oli meneillään vastaus, johon kuului 39 prosenttia täydellisestä vasteesta (CR).
Yleisiä haittatapahtumia ovat terveiden solujen ehtyminen, jotka torjuvat infektioita ja auttavat veren hyytymistä. Kuten CTL019: n tavoin, yksi yleisimmistä sivuvaikutuksista kutsutaan sytokiinin vapautumisongelmaksi, joka aiheuttaa korkeaa kuumetta ja flunssan kaltaisia oireita, jotka joissakin tapauksissa voivat olla niin vaarallisia, että potilas päätyy tehohoitoon. Enkefalopatia voi johtaa tilapäiseen sekaannukseen tai mahdollisesti hengenvaaralliseen aivojen turvotukseen. Rekisteröintikokeessa oli kolme kuolemantapausta, jotka eivät johtuneet taudin etenemisestä, joista kaksi tapahtumaa katsottiin liittyvän axisabtagene-siloteukleiin. Näiden lääkkeiden kliinisen kehityksen odotetaan jatkuvan varovaisesti.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticalsin kiinteän kasvaimen ehdokas
Houston, Texas-pohjainen Bellicum Pharmaceuticals, Inc., on lääkevalmisteita, jotka sisältävät BPX-601: n (GoCAR-T-ehdokas kiinteisiin kasvaimiin, jotka on suunniteltu iMC: n aktivointikytkimellä tehokkuuden parantamiseksi, vaihe I) ja BPX-701 - affiniteetti TCR-ehdokas kiinteisiin kasvaimiin , suunniteltu CaspaCIDe-turvakytkimellä, vaihe I).
Joten mitä tämä tarkoittaa? Pohjimmiltaan tämä ryhmä pyrkii parantamaan CAR-T-solutekniikkaa niin, että se antaa kliinikon paremmalle kontrollille T-soluvasteelle. GoCAR-T-solut on suunniteltu toimimaan täysin aktivoituna altistettaessa sekä syöpäsoluille että rimiducid-nimiselle aineelle. Joten, ihanteellisesti, lääkäri kykenisi kontrolloimaan CAR-T-solujen aktivaation astetta säätelemällä rimidukidihoidon aikataulua, mutta solujen tappaminen vielä tapahtuisi kasvainspesifisellä tavalla.
Muut ehdokkaat
Juno on yritys, joka keskittyy nyt JCAR017: een, CAR-T-solutuotantoon, joka kohdistaa CD19: n. Juno pyrkii saamaan JCAR017: n markkinoille jo vuonna 2018 NHL: lle. Yhtiö on yhteistyössä Celgenen kanssa näissä ponnisteluissa.
ZIOPHARM Onkologialla on CD19-spesifinen tuote ja se työskentelee CD33-spesifisellä CAR T-soluterapialla relapsoidulle / tulenkestävälle akuutille myelooisleukemialle (AML). NantKwest on immunoterapiayritys, joka keskittyy käyttämään luonnollisia tappaja (NK) soluja syövän, infektiosairauksien ja tulehdussairauksien hoitoon.
Yhtiön NK-solupohjainen alusta on suunniteltu indusoimaan solukuolema syöpää tai tartunnan saaneita soluja vastaan kolmella eri toimintatavalla suoralla tappamisella käyttämällä aktivoituja NK-soluja (aNK); vasta-ainevälitteinen tappaminen haNK: n avulla ja kohdennettu aktivoitu tappaminen käyttäen taNK: ita.
Word From
Jotkut CAR-T-soluterapian varhaisista tuloksista ovat olleet erittäin jännittäviä ja tarjoavat uusia hoitoja potilasryhmille, joilla ei koskaan ollut tällaisia vaihtoehtoja ennen. On kuitenkin myös ollut vikoja ja varsin vähän vianmääritystä, jotta nämä hoidot saataisiin mahdollisimman tehokkaiksi mahdollisimman vähäisellä myrkyllisyydellä.
Koska tutkijat oppivat lisäämään immuunivastetta, joka on hyödynnetty näissä hoidoissa ja vaikutuksia kohdennettuihin pahanlaatuisiin sairauksiin, on selkeämpi kuva riskeistä ja hyödyistä.
> Lähteet:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Nykyinen kehitys T-solupohjaisella syöpäpotentiaalisella hoidolla. Immunoterapia . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G et ai. Pitkäikäisten plasmasolujen pysyvyys ja humoraalinen immuniteetti yksilöissä, jotka reagoivat CD19: n suunnattuun CAR-T-soluterapiaan. Verta. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite vastaanottaa Axicabtagene Ciloleucel -ruokavalion elintarvike- ja lääkehuollon prioriteettitarkastusta. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Käytetty heinäkuussa 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. T-solureseptorigeenin optimointi hematologisille maligniteeteille. Veri . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-kohdennetut CAR T-solu -terapeuttiset aineet hematologisiin pahanlaatuisiin sairauksiin: tähän mennessä tulkittiin kliinisiä tuloksia. Veri . 2016; 127 (26): 3312-3320.