Tutkimalla biomarkkereita, jotka saattavat ennustaa syövän todennäköisyyttä kutistumisesta
Ajatus käyttää ihmisen omaa immuunijärjestelmää syövän torjumiseksi ei ole uusi, mutta tämän käsitteen kääntäminen lääketieteelliseen käytäntöön on ollut ylämäkeä taistelu.
Hyvä uutinen on, että äskettäin menestyksekkäästi lääkkeillä, joita kutsutaan immuniteettikohdan estäjiksi , immunoterapian käyttö syövän hoitoon on elvytetty. Nyt kehittämällä enemmän immuunipisteen estäjiä tutkijat etsivät tapoja tunnistaa parhaiten parhaat lääkevalmistajat.
Toisin sanoen asiantuntijat haluavat yhdistää, mitkä potilaat todennäköisimmin hyötyvät tämäntyyppisestä immunoterapiasta, mikä tarkoittaa, että syöpä todennäköisesti kutistuu tai jopa katoaa tämän hoidon tuloksena.
Vastaukset eivät ole suoraviivaisia, joten on syytä kestää jonkin aikaa ymmärtää tämän edistyneen tutkimuksen perusteet.
Vastaus Immuunivaroituspisteen estämiseen: Biomerkit
Tutkijat tutkivat tapoja tunnistaa, mitkä immunoterapiat ovat tehokkaimpia jokaiselle potilaalle. Ihannetapauksessa onkologi (syövän hoitoon erikoistunut lääkäri) haluaisi testata ihmisen syöpäsoluja biomarkkerille (tai useille biomarkkereille).
Nämä biomarkkerit ennustaisivat henkilön todennäköisyyttä reagoida tiettyyn immunoterapiaan. Tällä tavalla, aikaa ja mahdollisia haittavaikutuksia ei tuhlata lääkkeeseen, jonka tiedetään olevan jo vähemmän tehokas tällaiselle syöpäsolulle.
Kolme esimerkkiä syövän biomarkkereista, jotka voivat auttaa ennakoimaan henkilön vastausta immuunikohdan estäjiin, ovat:
- PD-L1-ekspressio (onko solujen sisällä kasvain ilmaista proteiini, joka kutsutaan ohjelmoituun kuolinsiligandiin 1)
- Mutaation kuormitus (onko solujen sisällä kasvain kuljettaa suuria määriä geneettisiä mutaatioita)
- Mismatch korjaustila (onko solujen sisällä kasvain ovat epäsuhta korjaus puutteellinen tai ammattitaitoinen)
Tutkitaan näitä kolmea biomarkkeria yksityiskohtaisemmin.
Tällä tavoin voit ymmärtää hieman tieteen siitä, miksi immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjä voi toimia yhden henkilön eikä toisen puolesta.
PD-L1-ilmaisu
PDL-1 on proteiini, joka ilmenee joidenkin syöpäsolujen pinnalla. Sen tarkoitus on huijata immuunijärjestelmää ajattelemaan, että syöpäsolut ovat terveitä tai "hyviä". Tällä tavoin kasvain välttää immuunijärjestelmän hyökkäyksen - salamyhkäinen, mutta hienostunut ja välttelevä taktiikka.
On kuitenkin olemassa lääkkeitä, jotka estävät PD-L1: n . Näin immuunijärjestelmä havaitsee syövän, koska syöpäsolut ovat menettäneet maskinsa niin sanotusti. Lääkkeitä, jotka estävät PD-L1: n, kutsutaan immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiksi ja niihin sisältyvät:
- Tecentriq (atsolisumabi): estää PD-L1: n
- Bavencio (avelumab): estää PD-L1: n
- Imfinzi (durvalumabi) estää PD-L1: n
Nämä lääkkeet ovat auttaneet useiden erilaisten syöpien, kuten virtsarakon syövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja Merkel-solujen ihosyövän hoidossa.
On myös immuunikohdan estäjiä, jotka estävät PD-1: n (joka sitoutuu PD-Ll: hen ja voidaan myös ekspressoida syöpäsoluilla) ja nämä sisältävät:
- Opdivo (nivolumabi): estää PD-1: n
- Keytruda (pembrolitsumabi) estää PD-1: n
Tutkimukset osoittavat, että nämä lääkkeet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa syöpiä, kuten melanoomaa, ei-pienisoluista keuhkosyöpä, munuaissyöpä, virtsarakon syöpä, pään ja kaulan syöpät ja Hodgkin-lymfooma.
Kun etsitään biomarkkereita, jotka määrittäisivät jonkun edellä mainitun lääkkeen reagoimisen todennäköisyyden, tutkijat ovat alkaneet testata syöpäsoluja PD-L1: lle. Todellakin, vaikka tutkimus osoittaa PD-L1-ilmentymisen olevan yksi tekijä, joka liittyy läheisimmin vastaukseen PD-L1- tai PD-1-salpaajaan, tutkimusta on vielä tehtävä.
Toisin sanoen PD-L1-ilmentyminen ei yksinään riitä osoittamaan, onko henkilön syöpä kutistu tai katoa jonkin edellä mainitun lääkkeen kanssa. Se ei ole täydellinen biomarkkija, mutta hyvä tähän asti.
Mutaation kuormitus
PD-L1: n ekspression lisäksi syöpäsoluissa tutkijat ovat tutkineet kasvaimen mutaatiokuorman ja sen vasteen immunologisen tarkistuspisteen estäjän välistä yhteyttä.
Ensinnäkin, jotta ymmärrät, mikä on mutaatiokuormitus, sinun on ymmärrettävä, mikä mutaatio on ja miten se liittyy syöpään.
Mikä on mutaatio?
Mutaatio on DNA-sekvenssin muutos, joka muodostaa geenin. Mutaatiot voivat olla perinnöllisiä (eli ne siirrettiin vanhemmiltasi) tai hankittu.
Hankittujen mutaatioiden kohdalla mutaatio esiintyy vain somaattisissa soluissa (kaikki solut elimistössä, mutta munasolut ja siemen- solut), joten niitä ei voida siirtää seuraavaan sukupolveen. Hankittuja mutaatioita voi esiintyä ympäristötekijöistä, kuten auringon vaurioista tai tupakoinnista tai virheestä, joka ilmenee, kun solun DNA kopioi itsensä (kutsutaan replikaatioksi).
Kuten normaaleissa soluissa, hankitut mutaatiot esiintyvät myös syöpäsoluissa, ja tietyntyyppisissä syöpätauteissa on korkeampia mutaatioita kuin toisilla. Esimerkiksi kaksi syöpätyyppiä, joilla on suuri määrä somaattisia mutaatioita, ovat keuhkosyöpä , altistuminen tupakansavulle ja melanooma altistumisesta auringolle.
Mikä on korkea mutaation kuormitus?
On olemassa tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että tuumorit, joilla on suuri somaattisten mutaatioiden määrä (korkeampi mutaatiokuormitus), todennäköisemmin vastaavat immuunivastauspotilaan inhibiittoreihin kuin kasvaimet, joilla on alhaisemmat geenimutaatiot.
Tämä on järkevää, koska enemmän mutaatioita kasvain olisi teoreettisesti paremmin tunnistettavissa henkilön immuunijärjestelmään. Toisin sanoen, on vaikea piiloutua kaikkien näiden geenisekvenssin poikkeavuuksien kanssa.
Itse asiassa nämä uudet geenisekvenssit päätyvät luomaan uusia kasvainspesifisiä proteiineja, joita kutsutaan neoantigeeneiksi. Neoantigeenit, joita immuunijärjestelmä toivottavasti tunnistaa ja hyökkäävät (kutsutaan immunogeenisiksi syövän neoantigeeneiksi, koska ne aiheuttavat immuunivasteen).
Yhteensopimattoman korjauksen tila
Ihmiskeho kulkee jatkuvan korjausprosessin avulla solun replikaation aikana tehtyjen DNA-virheiden vahvistamiseen. Tätä prosessia DNA-virheiden korjaamiseksi kutsutaan korjaamattomaksi korjaamiseksi.
Immuunikohdan estäjien tutkimus on paljastanut, että kasvaimen epäsymmetrinen korjaustila voidaan käyttää ennustamaan henkilön vastausta immunoterapiaan. Erityisesti kasvaimet, jotka ovat yhteensopimattomia korjauksia puutteellisia (eli molempien kopioiden korjaamisgeenin kopiot mutatoidaan tai hiljenevät) eivät voi korjata DNA-virheitä.
Jos syöpäsoluilla on heikentynyt kyky korjata DNA-vaurioita, ne voivat kerätä paljon mutaatioita, jotka tekevät niistä tunnistettavissa immuunijärjestelmälle . Toisin sanoen, ne alkavat näyttää yhä enemmän erilaisilta kuin normaalit (ei-karstaiset) solut.
Tutkimukset osoittavat, että syöpätaudit, joilla ei ole yhteensopivuutta, korjaavat puutteet sisältävät runsaasti valkosoluja, jotka ovat poistuneet verenkierrosta kasvaimeen - merkki vakavasta immuunivasteesta ja osoitus siitä, että tämä syöpä on paljon alttiimpi immunoterapiaan.
Tämä on ristiriidassa epäsopivaa korjaavien taitojen syöpien kanssa, ja niissä on vähän valkosolukasvainten infiltraatiota.
Syöpä ja immuunijärjestelmä: monimutkainen vuorovaikutus
Immunoterapioiden syntyminen, jotka kohdistavat tarkistuspisteen proteiineja, on tuonut jännitystä ja toivoa syövän hoitoon ja kestävyyteen. Mutta kun otetaan huomioon PD-L1-ilmentymisen epätäydellinen biomarkkeri, on tunnistettava ja tutkittava muita luotettavia biomarkkereita. Vaikka mutaation kuormitus ja DNA-korjaus epäsopivuus ovat hyviä, testejä on vielä validoitava potilaille.
Tällä tavoin ihmisen mahdollisuudet vastata tiettyyn immunoterapiaan tulevat todennäköisesti useiden eri tyyppisten tietojen - tuumorin genetiikkaprofiilista - niin sanotusti.
Word From
Lopullisessa huomautuksessa on tärkeää, että emme pääse liikaa esiin esitettyihin monimutkaisiin yksityiskohtiin.
Sen sijaan ymmärrä, että vaikka lupaava ja äärimmäisen jännittävä immuunikohdan estäjä on vain FDA: n hyväksymä erityisten syöpätyyppien ja vaiheiden hoitamiseksi. Ne voivat olla vastaus sinulle tai rakkaalle, mutta ne osoittavat valtavaa edistystä uusien syövän hoitojen kehittämisessä. Joko niin, pysykää toiveikas ja jatka joustavaa matkaa.
> Lähteet:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Syövän immunoterapia: syövän päättymisen alku? BMC Med . 2016 5. toukokuuta; 14: 73.
> Le Dt et ai. PD-1: n estäminen tuumoreissa, joilla ei ole yhteensopivaa korjausta. N Eng. J Med . 2015 25. kesäkuuta; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et ai. Biomarkkereiden validointi ennustamaan vastausta immunoterapiaan syöpään: Volume 1 - pre-analytical and analytical validation. J Immunother Cancer . 2016 15. marraskuuta 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. DNA-vauriot ja korjaavat immunoterapiavasteen biomarkkereita. Cancer Discov . 2017, 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Syövän immunoterapian periaatteet. Atkins MB, toim. Ajantasalla. Waltham, MA: UpToDate Inc.