Vieraiden HIV-rokotteen kehittämisen esteiden edessä tiedemiehet ovat viime vuosina kiinnittäneet enemmän huomiota sellaisten luonnossa esiintyvien immuunimekanismien tunnistamiseen, jotka voivat auttaa elimistöä torjumaan HIV-infektioita tai jopa ehkäisemään sitä.
Tämän lähestymistavan näyttö on vahva. Tiedämme jo esimerkiksi, että on olemassa osajoukko yksilöitä, joita kutsutaan eliittiohjaajiksi, jotka näyttävät pystyvän hallitsemaan HIV: tä ilman huumeiden käyttöä.
Tarkasteltaessa näitä henkilöitä tarkasti tutkijat ovat kyenneet eristämään useita luonnolliseen suojeluun liittyviä tekijöitä .
Näistä tärkeimpiä ovat eräänlaiset immuuni-proteiinit, joita kutsutaan laajasti neutraloiviksi vasta-aineiksi (bNAbs) , joita usein nähdään eliittiohjaimissa ja, toisin kuin "tyypilliset" vasta-aineet, pystyvät neutraloimaan laajan HIV-kantojen moninaisuuden .
Marraskuussa 2016 tutkijat, jotka olivat mukana National Institutes of Health -lehdessä, ilmoittivat löydöksestä uuden bNAb: n, nimeltään N6, joka pystyi neutraloimaan 98 prosenttia kaikista HIV-kannoista esikliinisissä laboratoriokokeissa. Tämä uusi immuuni-agentti, joka eristettiin HIV-eliitin ohjaimesta, oli 10 kertaa tehokkaampi HIV: n tappamiseksi kuin mikä tahansa muu tällä hetkellä tunnettu bNAb.
Ymmärretään laajasti neutraloivia vasta-aineita
Vasta-aineet ovat Y-muotoisia proteiineja , joita immuunijärjestelmä tuottaa taudin aiheuttavien patogeenien, kuten bakteerien tai virusten, torjumiseksi.
Yleensä suurin osa on ohjelmoitu taistelemaan yhden tyyppisen patogeenin ja yhden patogeenin kanssa - ongelmallinen tilanne, koska HIV muuttuu jatkuvasti mutanttisesti ja pystyy välttämään havaitsemisen yksinkertaisesti olemalla tuntematon puolustavalle vasta-aineelle.
Sitä vastoin bNAbit pystyvät jäljittämään HIV: tä, vaikka se muuttui ja mutatoi, tunnistaen viruksen sen rakenteellisesta konformaatiosta, mutta viruksen pinnalla olevilla reseptoreilla (joita kutsutaan CD4-sitoutumiskohtina), jotka ovat paljon vähemmän alttiita muutokselle.
Vaikka bNAbit liittyvät useimmiten eliitin hallintaan, ne kehittävät itse asiassa kaikki HIV-potilailla, joskin paljon hitaammin.
Monissa eliittiohjaimissa bNAbs: n läsnäoloa pidetään luontaisena, mikä tarkoittaa, että ne ovat läsnä infektion aikaan. Muussa kuin eliittiohjaimessa bNAbit tulevat yleensä näkyviin 2-3 vuoden sisällä alkuperäisestä infektiosta, jonka aikana virus on upotettu soluihin ja kudoksiin, joita kutsutaan piileviksi säiliöiksi, missä se pysyy suurelta osin piilossa immuunitutkimuksesta.
Tutkijat uskovat nyt, että jos he voivat kannustaa immuunijärjestelmää tuottamaan bNAbs "pyynnöstä", he voivat joko estää infektion tai hidastaa taudin kulkua ilman lääkkeitä tai ilman.
Luonnonhistoriassa laajasti neutraloivia vasta-aineita
Vaikka tiedemiehet alkoivat ensin tunnistaa bNAbs takaisin 1990-luvun alussa, vasta vuonna 2009 useat erittäin tehokkaat ehdokkaat kiinnittivät rokotteen tutkijoiden huomion. Näistä oli VRC01, bNAb, joka oli eristetty afrikkalais-amerikkalaisesta mieheltä ja myöhemmin osoitettiin neutraloivan 90 prosenttia kaikista HIV-1-kannoista.
VRC01 toimii liittämällä CD4-sitoutumiskohtaan viruksen pinnalla estäen HIV: n pääsemästä haavoittuvassa isäntäsolussa.
VRC01: ta tutkivat varhaiset eläinkokeet osoittivat lupausta, kun kädellisillä injektoitiin vasta-aineita, jotka osoittivat viruksen kontrollin kuuden kuukauden ajan.
Ihmiskokeet ovat sen sijaan olleet suurelta osin pettymys. Aidsin kliinisen tutkimusryhmän 2016 tutkimus osoitti, että VRC01: n suonensisäiset infuusionit, vaikka hyvin siedettiin, eivät juurikaan pitäneet yllä virusten kontrollia osallistujista, jotka oli vedetty pois lääkkeistään. Useat injektionesteet eivät kyenneet parantamaan näitä tuloksia.
Uuden N6-vasta-aineen löytämistä pidetään merkittävänä niille, jotka näkevät sen luonnollisen seuraajan VRC01: lle sekä sen geneettisessä linjassa että potenssissa.
Ja näillä näkemyksillä tuetaan vahvoja todisteita.
Ennen N6, useimmat bNAb-ehdokkaat ovat joko olleet erittäin laajaa mutta lievästi voimakkaita (kuten VRC01) tai erittäin voimakkaita mutta vähemmän leveitä. N6 esiintyy ainakin esikliinisissä tutkimuksissa, jotta ne olisivat tehokkaita kummallekin rintamalle, neutraloivat 98% 181 erilaisesta HIV-kannasta (mukaan lukien 16: sta 20: sta kudosta, jotka ovat immuuneja muihin luokan bNAB: iin).
Suuri osa sen tehokkuudesta voidaan antaa vasta-aineen epätavalliselle rakenteelle, joka sallii sen välttää hiilihydraattien "oveltakuulut", jotka estävät muiden bNAbien kiinnittymisen virukseen.
Avaa N6 avatarpeen HIV-hoitoon?
Jos N6 pystyy saavuttamaan samat tulokset ihmiskokeissa, se olisi ensimmäinen tällainen tekijä kompensoimaan HIV: n monimuotoisuutta sekä yksilöllisesti että väestöperusteisesti.
Tämä ei tarkoita sitä, ettei se osu samaan esteeseen kuin aikaisemmat VRC01 -tutkimukset, joissa suoran inokulaation ei onnistunut replikoitumaan eliittiohjauksen eduista. Vastaavasti ei ole juurikaan näyttöä siitä, että voisimme indusoida immuunijärjestelmää tuottamaan näitä vasta-aineita itsestään, ainakin riittävän suurina määrinä pidettäväksi suojaavina.
Yksi tutkijoiden suurimmista haasteista on se, että yhden bNAb: n induktio on osoittautunut erittäin vaikeaksi. Tyypillisesti, kun tutkijat yrittävät saada aikaan vastauksen, keho vastaisi ristiriitainen vastaus, joka tehokkaasti vaimentaa vaikutusta. Pohjimmiltaan se on kehon tapa "asettaa jarruja" immuunijärjestelmään sen varmistamiseksi, ettei se aliaktivoi (kuten tapahtuu autoimmuunisairauksilla ) tai aliaktivoituu (kuten tapahtuu immuunisuojattujen häiriöiden yhteydessä).
Lisääntyvät edelleen asioita ovat piilevät säiliöt, joissa HIV voi pysyä suojattuna havaitsemisesta vuosia ja jopa vuosikymmeniä. Ongelmana on se, että bNAbs voi neutralisoida vain ensimmäisen kiertävän viruksen; ne, jotka ovat piilossa solujen säiliöissä, eivät voi. Se vain "potkimalla" HIV: tä piilottelematta, että bNAbs: llä on mahdollisuus saada pysyvä, sterilisoiva hoito. Monipuhdistettua strategiaa, joka tunnetaan yleisesti nimellä "kick-kill", pidetään tänään tärkeimpänä johtavien HIV-tutkimusryhmien keskuudessa.
BNAb-tutkimuksen tulevaisuus
Onko tutkijoiden voittaako jokin näistä esteistä vielä ole nähtävissä. Tiedämme varmasti, että N6 ylittää selvästi kaikki muut tällä hetkellä tutkittavat bNAbs, sekä sen leveydestä että neutralisoivasta potentiaalista.
Voimakkuutensa vuoksi N6: lla näyttäisi olevan etulyöntiasema VRC01: n suhteen, koska se voi injektoida ihonalaisesti eikä IV: llä. Lisäksi sen kyky neutraloida lähes kaikki HIV-kannat merkitsee sitä, että se voi käyttää keinona infektion hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi.
Vaikka tutkimukseen on kiinnitettävä varovaisuutta, paperilla kaikki vaikuttaa melko lupaavalta. Seuraava vaihe laajennettaisiin eläinkokeisiin in vivo , jotka saattavat alkaa jo vuoden 2017 alkupuolella.
Samanaikaisesti kaksi vaiheen II tutkimusta aloitetaan vuonna 2017, ja tutkitaan VRC01: n käyttöä HIV-ennaltaehkäisyn muodossa (tunnetaan yleisesti nimellä HIV-altistusta ehkäisevä ennaltaehkäisy tai PrEP ).
Laajamittaiset ihmiskokeet määrittävät, voiko VRC01 tarjota suojaava etu HIV-negatiivisten henkilöiden keskuudessa, jos saadaan kaksi laskimoon annettua infuusiota. Ensimmäinen tapaus on 24 paikkakunnalla Brasiliassa, Perussa ja Yhdysvalloissa, joihin osallistuu 2700 miestä ja transsukupuolista henkilöitä, jotka ovat sekaantuneet miesten kanssa . Toinen palkkaaa 1500 naista Botswanassa, Keniassa, Malawissa, Mosambikissa, Etelä-Afrikassa, Tansaniassa ja Zimbabwessa.
> Lähteet:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et ai. "ACTG 5340: VRC01: n vaikutus viruksen kinetiikkaan analyyttisen hoidon keskeytymisen jälkeen". Retrovirusten ja opportunististen infektioiden konferenssi (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25.2.2016; Konferenssi abstrakti 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et ai. "Yleisesti neutraloivan vasta-aineen VRC01 infuusion vaikutus HIV Plasma Reboundiin". Retrovirusten ja opportunististen infektioiden konferenssi (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25.2.2016; Konferenssi abstrakti 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et ai. "bNAber: tietokanta laajasti neutraloivista vasta-aineista." Nucleic Acid Research. Tammikuu 2014; 42 (tietokannan numero): D1133-1139.
> HIV Preventions Trials Network (HPTN). "HPTN-tutkimukset: tutkimusluettelo - HVTN 704 / HPTN 085 ja HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et ai. "CD4-sitoutumiskohdan HIV-vasta-aineen identifiointi, joka aiheutti lähialueen neutraalisaation laajuuden." Koskemattomuutta. 15. marraskuuta 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.