Useita strategioita, joita tarvitaan ehkäisemään ja poistamaan tartunta
HIV-rokotteen kehittymisen historiassa on ollut lukuisia takaiskuja ja pettymyksiä, joista jokainen ilmeinen "läpimurto" tuo vielä enemmän haasteita ja esteitä voittaakseen. Usein näyttää siltä, että yhden askeleen eteenpäin tutkijat ottavat, ennakoimaton este asettaa ne takaisin yhdellä ja jopa kahdella askeleella.
Joillakin tavoin se on oikeudenmukainen arviointi, koska emme vielä ole elinkelpoisia rokotehakijoita.
Toisaalta tiedemiehet ovat viime vuosina tehneet valtavia askelia, saivat enemmän tietoa hiv-tartunnan monimutkaisesta dynamiikasta ja kehon vastauksesta tällaiseen infektioon. Jotkut uskovat, että rokote voi olla mahdollista seuraavien 15 vuoden aikana (niiden joukossa Nobel-palkinnon saaja ja HIV -löydöjä Françoise Barré-Sinoussi ).
Jopa nähdään, onko tällainen rokote edullinen, turvallinen ja helppo hallita ja jakaa maailmanlaajuiselle väestölle. Mutta tiedämme varmasti, että eräitä keskeisiä esteitä on ratkaistava, jos jokin tällainen ehdokas koskaan ylittää todisteena tapahtuvan vaiheen.
3 tapaa, joilla HIV hampaat rokotteen
Olennaisimmasta näkökulmasta HIV-rokotteen kehittämiseen tähtäävät toimet ovat haitanneet viruksen geneettisen monimuotoisuuden. HIV: n replikaatiosykli ei ole vain nopea (hieman yli 24 tuntia), mutta se on altis usein vääriin virheisiin, jotka karsivat muunneltuja kopioita itsestään, jotka rekombinoituvat uuteen kantoihin, kun virus on siirretty henkilöstä toiseen.
Yksittäisen rokotteen kehittäminen, jolla pystytään hävittämään yli 60 hallitsevaa kantoa sekä rekombinanttikantojen moni - ja maailmanlaajuisesti - tulee entistä haastavampaa, kun tavanomaiset rokotteet voivat suojata vain rajoitettua määrää viruskantoja.
Toiseksi, HIV-taistelu vaatii vankkaa vastausta immuunijärjestelmästä, ja tämä taas kun järjestelmät epäonnistuvat.
Perinteisesti erikoistuneita valkosoluja, joita kutsutaan CD4-T-soluiksi, aloittavat vasteen merkitsemällä tappaja-solut infektiokohtaan. Ironista kyllä, nämä ovat juuri soluja, jotka HIV kohdentavat infektioon. Näin tekemällä HIV tarttuu kehon kykyyn puolustaa itseään, kun CD4-väestö on systemaattisesti köyhtynyt, mikä johtaa lopulliseen erotteluun immuuni-uupumuksesta .
Lopuksi, HIV: n hävittäminen estyy viruksen kyvystä piiloutua kehon immuunipuolustuksesta. Pian infektion jälkeen, kun taas toinen HIV levittyy vapaasti verenkierrossa, viruksen osa (kutsutaan provirukseksi ) upotetaan itsestään piilotettuihin solukkopuoleihin (kutsutaan piileviksi säiliöiksi ). Kun nämä solut ovat sisällä, HIV on suojattu havaitsemiselta. Isäntäsolun infektoinnin ja tappamisen sijaan latentti HIV jakautuu yksinkertaisesti isännän rinnalle sen geneettisen aineiston kanssa ehjänä. Tämä tarkoittaa sitä, että vaikka vapaata HIV-virusta hävitettäisiin, "piilotettu" -virus potentiaalisesti reaktiiviseksi ja infektio alkaa uudestaan.
Esteet estää
Viime vuosina on käynyt ilmi, että näiden esteiden poistaminen vaatii monipuhdistettua strategiaa ja että yhdellä lähestymistavalla ei todennäköisesti saavuteta steriloivan rokotteen kehittämiseen tarvittavia tavoitteita.
Tämän strategian pääkomponentteilla on siis oltava:
- tavat neutraloida geneettisen HIV-kannan joukko
- keinot indusoida suojelun kannalta tarpeellinen immuunivaste
- keino säilyttää immuunijärjestelmän eheys
- tapoja poistaa ja tappaa piileviä viruksia
Monissa näistä ehdotetuista strategioista on edistytty, ja niiden tehokkuus ja menestys vaihtelevat ja ne voidaan määritellä karkeasti seuraavasti:
Stimuloidaan "yleisesti neutraalistamaton" immuunivaste
Hivellä elävien ihmisten joukossa on osajoukko yksilöitä, jotka tunnetaan eliittiohjaajina (EC), joilla on luonnollista vastustuskykyä HIV: lle .
Viime vuosina tutkijat ovat alkaneet tunnistaa ne erityiset geneettiset mutaatiot, joiden he uskovat antavan tämän luonnollisen suojavasteen. Niistä on osa erikoistuneita puolustavia proteiineja, joita kutsutaan laajasti neutraloiviksi vasta-aineiksi (tai bNAbs) .
Vasta-aineet puolustavat kehoa tiettyä taudin aiheuttavaa ainetta (taudinaiheuttajaa) vastaan. Useimmat eivät ole laajasti neutraloivia vasta-aineita, eli ne tappavat vain yhden tai useamman patogeenityypin. Sitä vastoin bNAbien kyky tappaa laaja kirjo HIV-variantteja - joissakin tapauksissa jopa 90% - siten rajoittaa viruksen kykyä tarttua ja levittää.
Tähän mennessä tutkijat eivät ole vielä tunnistaneet tehokkaita keinoja indusoida bNAb-vaste tasolle, jossa sitä voidaan pitää suojana, ja että tällainen vastaus todennäköisesti kestää kuukausia tai jopa vuosia kehittymiselle. Lisääntynyt asia on vieläkin se, että emme vielä tiedä, voisiko näiden bNAbien stimulointi olla haitallista - voivatko ne toimia kehon omiin soluihin nähden ja kieltää mikä tahansa hyötykäsittely voisi saada sen.
Tämän sanottuaan on paljon painopistettä bNAbs: n suoraa inokulointia henkilöille, joilla on vakiintunut HIV-infektio. Yksi tällainen bNAb, joka tunnetaan nimellä 3BNC117, ei ainoastaan estä uusien solujen infektointia vaan myös HIV-infektoituneiden solujen selvittämistä. Tällainen lähestymistapa voisi jonain päivänä sallia vaihtoehtoisen tai täydentävän lähestymistavan hoitoon jo viruksen tartunnan saaneille.
Immuuni eheyden säilyttäminen tai palauttaminen
Vaikka tutkijat kykenisivät tehokkaasti indusoimaan bnAbs: n tuotannon, se vaatisi todennäköisesti voimakasta immuunivastetta. Tätä pidetään suurena haasteena, koska HIV itse aiheuttaa immuunivarastoa tappamalla aktiivisesti "auttaja" CD4-T-soluja.
Lisäksi kehon kyky torjua HIV: tä niin sanotuilla "tappajilla" CD8-T-soluilla vähenee vähitellen ajan myötä, kun keho kohdistuu immuunivastetta . Kroonisen infektion aikana immuunijärjestelmä säätelee jatkuvasti itsensä varmistaakseen, ettei se ole joko ylikuumentunut (aiheuttaen autoimmuunisairautta) tai understimulated (sallimalla patogeenien levittäminen esteettömäksi).
Erityisesti pitkäaikaisen HIV-infektion aikana aliaktivointi voi johtaa siihen, että CD4-solut vähenevät asteittain ja elimistö ei pysty tunnistamaan taudinaiheuttajaa (samanlainen tilanne kuin syöpäpotilailla). Kun näin tapahtuu, immuunijärjestelmä vahingossa "asettaa jarrut" sopivaan vasteeseen, jolloin se ei pysty puolustamaan itseään.
Emory-yliopiston tutkijat ovat alkaneet tutkia kloonattujen vasta-aineiden käyttöä, nimeltään ipilimumabi , joka voi kyetä "vapauttamaan jarrut" ja elvyttämään CD8-T-solujen tuotannon.
Yksi innostuneimmista tutkimuksista, jotka ovat nykyisin kädellisten kokeissa, liittyy yhteisen herpesviruksen (CMV) vammaisten "kuoren" käyttämiseen, johon on lisätty SIV: n (HIV: n kädelliset versiot) ei-taudin aiheuttavat fragmentit, . Kun koehenkilöt siirrostetaan geneettisesti muunnetulla CMV: llä, keho vastasi "pilkko" -infektioon kiihdyttäen CD8-T-solujen tuotantoa taistelemaan mitä he uskovat, mitä he uskovat SIV: ksi.
Mikä tekee CMV-mallista erityisen vakuuttava on se, että herpesvirusta ei eliminoida elimistöstä, kuten kylmä virus, mutta pitää replikaatiota jatkuvasti. Se, että tämä antaa pitkäaikaisen immuunisuojan, on vielä määriteltävä, mutta se tarjoaa vakuuttavan käsityksen.
Hiljaisen HIV: n selvittäminen ja tappaminen
Yksi suurimmista esteistä HIV-rokotteen kehittämiselle on se nopeus, jolla virus pystyy luomaan piilevien säiliöiden välttää immuuni-ilmaisua. Uskotaan, että tämä voi tapahtua niin nopeasti kuin neljä tuntia, kun kyseessä on anaali sukupuolenvaihdunta - siirrytään nopeasti tartunnan kohteesta imusolmukkeisiin - jopa neljään päivään muussa seksuaalisessa tai ei-seksuaalisessa lähetyksessä .
Tähän mennessä emme ole täysin varmoja siitä, kuinka laajoja tai suuria näitä säiliöitä voi olla, eikä niiden potentiaalia virusten palautumiseen (eli viruksen palauttamiseen) niissä, jotka uskovat tartunnan saaneiksi.
Jotkut aggressiivisimmista tutkimuksista ovat nykyään ns. Kick-kill -strategia, jossa käytetään stimuloivia aineita, jotka voivat "potkaista" piilevää HIV: tä piileskelemättä, jolloin sekundaarinen aine tai strategia "tappaa" juuri altistuneen viruksen.
Tässä suhteessa tutkijoilla on ollut jonkin verran menestystä käyttämällä HDAC-inhibiittoreita, joita on perinteisesti käytetty epilepsian ja mielialan häiriöiden hoitoon. Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet, että uudet HDAC-lääkkeet pystyvät "heräämään" lepäävän viruksen, yksikään ei ole vielä pystynyt purkamaan säiliöitä tai jopa pienentämään niiden kokoa. Toiveita parhaillaan kiinnitetään HDAC: n ja muiden uusien lääkevalmisteiden (mukaan lukien PEP005 , jota käytetään aurinkoon liittyvän ihosyövän hoitoon) yhdistetyssä käytössä.
On kuitenkin ongelmallisempaa, että HDAC-inhibiittorit voivat aiheuttaa myrkyllisyyttä ja immuunivasteen vaimentamista. Tämän seurauksena tutkijat tutkivat myös lääkeaineryhmää, jota kutsutaan TLA-agonisteiksi, jotka näyttävät pystyvän kannustamaan immuunivastetta sen sijaan, että ne "pilkottaisivat" viruksen piiloutumasta. Varhaiset kädelliset tutkimukset ovat olleet lupaavia, paitsi piilevien säiliöiden mitattavissa oleva väheneminen, mutta CD8: n "killer" -soluaktivaation huomattava lisääntyminen.
> Lähteet:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et ai. "HIV-rokote: Viimeaikaiset edistysaskeleet, nykyiset tielläolot ja tulevat ohjeet." Journal of Immunology Research. 25. huhtikuuta 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)". Rockefeller-yliopisto; New York, NY; 9. helmikuuta 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et ai. "HIV-1-hoito monoklonaalisella vasta-aineella 3BNC117 herättää isännän immuunivasteen HIV-1: tä vastaan." Science. 5. toukokuuta 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et ai. "Histoni-deasetylaasi-inhibiittorit heikentävät HIV-infektoituneiden solujen poistumista sytotoksisilla T-lymfosyytteillä". PLoS-patogeenit . 14. elokuuta 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppt.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et ai. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) ja TLR9-agonistit tekevät yhteistyötä tehostaakseen HIV-1-kirjekuoreen vasta-ainevasteita Rhesus Macaquesissa." Journal of Virology. Maaliskuu 2014; 88 (6): 3329-3339.