Meidän immuunijärjestelmämme ovat tosi ihmeitä - ne pitävät mehevästi suoliston bakteerit hallinnassa; he taistelevat hyökkäävien virusten rynnäkköstä, ja he menettävät onnistuneesti useimmat syövät alusta asti kauan ennen kuin heistä tulee ongelma. Tärkeät löydöt immunoterapian alalla viimeisten 20 vuoden aikana ovat johtaneet huomattavaan kehitykseen terapioissa, jotka lisäävät immuunijärjestelmän toimintaa.
Immunoterapian kehitys
Ennen eturauhasen syöpäpotilaiden immunoterapian tarkistamista on huomattava, että on tapahtunut monia vääriä alkureita ja ennenaikaisia tuloksen saavutuksia tehokkaalla immunoterapialla. Esimerkiksi FDA hyväksyi interleukiini 2 melanoomaa varten 20 vuotta sitten. Huolimatta vain 10 prosentin vastausprosentista ja vakavasti myrkyllisistä vaikutuksista, interleukiini 2 antoi toivon paahtavan ajan, kun metastaattinen melanooma oli täysin toivottomia ja hoitamattomia. Lääke oli pieni mutta toiveikas kannustin tulevasta, tehokkaammasta hoidosta.
Nyt kuulemme dramaattisia muutoksia melanooman hoitoon. Esimerkiksi äskettäin tiedotusvälineet kertoivat meille valmistautuvan presidentti Jimmy Carterin loppuun - hänen melanooma oli levinnyt aivoihin. Sitten ilmeinen ihme - uusi immunoterapia-lääke - oli tehnyt hänelle syöpäperäisen. Fake uutisia? Ei lainkaan. Nykyaikainen immunoterapia voi muuttaa toivotonta tapausta remissioksi.
Miten radikaali edistys on tapahtunut? Immuunijärjestelmän sisäinen toiminta on ymmärretty valtavasti. Yksinkertaisesti sanottuna tiedämme nyt, että immuunijärjestelmä koostuu kolmesta pääkomponentista:
- Sääntelyn solut, joita kutsutaan TRegsiksi, estävät immuunijärjestelmän liiallisen toiminnan ohi.
- Killer-T-solut hyökkäävät syöpäsoluihin ja tappa- vat.
- Dendriittisolut toimivat ilmaisinsoluna, fretaavat ja sijoittavat syöpä ja ohjaavat sitten immuunijärjestelmää, jotta se tietää, mitkä solut tuhotaan. Dendriittisolut, jotka havaitsevat syövän, ohjaavat tappaja-soluja "kotiin" ja hyökkäävät syöpään.
Progeeninen syöpä
Eturauhassyöpä oli suhteellisen aikaisin osallistuja immuunipuolueeseen, kun FDA hyväksyi Provengen vuonna 2010. FDA: n hyväksyntä perustui satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen tuloksiin, jotka osoittivat, että Provengen avulla parannettiin elinajanodotuksia miehillä, joilla on pitkälle edennyt eturauhassyöpä 22,5 prosenttia.
Provenge toimii innovatiivisella menetelmällä, joka parantaa dendriittisolujen toimintaa. Kuten aiemmin on todettu, dendriittisolut ovat immuunijärjestelmän "veriruruja", jotka pystyvät hämmentämään ja sijoittamaan syöpäsoluja. Provenge-menetelmä perustuu leukapereesin verenpoistoon dendriittisolujen poistamiseksi. Näitä soluja käsitellään sitten laboratoriossa, jolloin ne pystyvät tunnistamaan eturauhassyövän fosfataasin (PAP) - yleisen molekyylin ominaisuuden, joka sijaitsee eturauhassyöpäsolujen pinnalla. Kun aktivoidaan, dendriittisolut tuodaan takaisin potilaan veren sisään, jossa ne stimuloivat tappaja-T-soluja paremmin tunnistamaan ja hyökkäämään syöpäsoluihin, koska ne ovat pystyneet tunnistamaan PAP-pinnan ominaisuuden ja käyttämään sitä tavoite.
Provengeä voidaan pitää perimmäisenä persoonallisessa syöpähoidossa, koska dendriittisolut suodatetaan kunkin potilaan verestä, tehostettu laboratoriossa hyökkää- mään eturauhassyöväsoluihin ja sitten reinfusoiduksi takaisin samaan potilaaseen. Jännittävä kuin tämä tekniikka kuulostaa, voi olla yllättävää kuulla, että lääkärit ja potilaat ovat vain hitaasti lämmenneet Idean käyttämisestä. Tämä levoton asenne Provengen omaksumiseksi oli odottamaton, kun Provengen ensimmäinen tuli markkinoille, kun otetaan huomioon monia immuuneja parantavia vaihtoehtoisia hoitomuotoja, kuten Graviolaa, shiitake-sieniä, pau de arkoa ja Essiac-teetä.
Miksi FDA: n käytössä olisi epäröintiä hyväksytty immuunihoidon tyyppi?
arvosteluun
Kriitikot huomauttivat, että Provenge on kallis ja että keskimääräinen vastaanottaja asuu vain kolmella tai neljällä kuukaudella. Kuitenkin syöpähoidon todellisessa maailmassa (ei kliinisten kokeiden maailmassa) tämä on väärä oletus. Kliinisissä tutkimuksissa mukana olevat miehet eivät edusta tyypillisiä eturauhassyöpäpotilaita, jotka saivat FDA: n hyväksymiä hoitoja. Yleensä miehillä, joilla on kliinisiä tutkimuksia, on paljon kehittyneempi sairaus. Tämä johtuu siitä, että potilaat viivästyvät kliiniseen tutkimukseen vasta, kun vakiotutkimukset epäonnistuvat.
Siksi miesten selviytyminen kliinisessä tutkimuksessa on yleensä suhteellisen lyhyt riippumatta annettavan hoidon tyypistä. Kuitenkin kaikki lääkkeet, joiden on todettu pidentävän eloonjäämistä näissä epäsuotuisissa olosuhteissa, on oltava seurauksia. Siksi lääkkeet, jotka osoittavat eloonjäämisen pidentymisen, saavat FDA: n hyväksynnän. Tarkoitus on, että lääkitys näyttää paremmilta tuloksilta, kun sitä käytetään miesten hoitoon aiemmassa vaiheessa.
Hoito eri vaiheissa
Lähtökohtana, että Provengen vaikutus on suurempi, kun sitä käytetään edeltävän eturauhassyövän hoidossa aikaisemmassa vaiheessa, tutkittiin alkuperäisten tietojen uudelleentarkastelulla, joka johti FDA: n Provengen alkuperäiseen hyväksyntään. Uudelleen analyysi osoitti, että miehillä, joilla oli varhaisvaiheen tauti, oli todellakin huomattavasti suurempi selviytymisen pidentyminen. Itse asiassa eloonjäämän pidentymisen määrä kasvoi asteittain, kun Provenge alkoi aikaisemmin.
Tässä uudelleentarkastelussa arvioitiin neljä ryhmää miehiä, jotka luokiteltiin eri PSA- tasoilla Provenge-hoidon alussa: miehet, joiden PSA-tasot olivat alle 22, miehet PSA: n välillä 22 - 50, miehet PSA: n välillä 50 - 134 ja miehet PSA: n ollessa suurempi kuin 134.
Alla olevassa taulukossa esitetään Progeenilla hoidettujen miesten selviytyminen verrattuna plaseboa saaneisiin miehiin, jaoteltu PSA: n tasoon Provengen alussa. Progeen ja lumelääkkeen välinen selviytymisero (kuukausina) on listattu viimeiseksi.
PSA-taso | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Potilaiden määrä | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27,1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28,3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
Survival Ero | 13.0 | 7,1 | 5,4 | 2.8 |
Kuten taulukosta käy ilmi, kaikille Provenge-ryhmille oli olemassa selviytymisetu verrattuna lumelääkkeeseen. Kuitenkin selviytymisen paranemisen määrä oli suurin miehillä, jotka alkoivat Provenge, kun PSA oli alhaisin. Ihmiset, jotka alkoivat Provenge, kun heidän PSA olivat alle 22-vuotiaat, elivät 13 kuukautta pidempään kuin miehet samanlaisessa vaiheessa, jotka olivat lumelääkkeitä. Miehet hyvin kehittyneissä vaiheissa, joiden PSA-tasot yli 134-vuotiaat, elivät vain muutamaa kuukautta pidempään kuin lumelääkettä saaneet miehet.
hakemus
Naysayers kysyy Provengen tehoa toisesta syystä. Useimmat tehokkaat eturauhashoidon tyypit, kuten hormonaalinen hoito ja kemoterapia, aiheuttavat PSA-tasojen laskua. Mutta Provengen kanssa tämä ei tavallisesti ole. Ihmisetkin ihmettelevät, kuinka Provengen pidentäisi eloonjäämistä?
He unohtavat, että tavanomaisten eturauhasen syöpäpotilaiden, kuten kemoterapian ja hormonitiedon, tehokkuus on vain jatkuvaa soveltamista. Kun hoito lopetetaan, syöpää estävät vaikutukset lakkaavat ja syövät kasvavat.
Immuunijärjestelmä, sen sijaan, kun se on aktivoituna, on jatkuvasti jatkuva vaikutus. Siksi, vaikka Provenge aiheuttaa vain vähäisen hidastumisen taudin etenemisessä, koska vaikutus on jatkuva, kumulatiivinen vaikutus on potilaan elinajan jäljellä. Ja mitä kauemmin ihminen elää, sitä suurempi hyöty on.
Seuranta syövän metastaaseja
Edellä olevassa taulukossa esitettyjen tietojen perusteella yksi päättelee loogisesti, että Provenge olisi aloitettava välittömästi millä tahansa ihmisellä, jolle on diagnosoitu kliinisesti merkitsevä eturauhassyöpä . Valitettavasti vakuutusyhtiöt kattavat vain Provenge-hoidon, kun miehet kehittävät hormonia (Lupron) vastustuskykyä ja syövän metastaaseja. Koska useimmissa tapauksissa hormoniresistenssi tapahtuu ennen etäpesäkkeitä, miehillä, joilla on uusiutunut eturauhassyöpä, jotka valvovat PSA: ta ja Lupronia, pitäisi olla etsimässä PSA: n nousua. Hormoniresistenssi määritellään PSA: n nousuna Lupronin tai minkä tahansa Lupronin kaltaisen lääkkeen kanssa.
Ensimmäisessä indikaatiossa, että PSA alkaa nousta, miesten pitäisi aloittaa voimakas metastaasien etsintä. Tällä hetkellä PET-skannaus on paras tapa löytää metastaaseja, kun taas PSA on edelleen suhteellisen alhaisella alueella eli alle kaksi. On olemassa useita erilaisia PET-skannaustyyppejä, joiden perusteella voidaan harkita: F18-luukudotus, Axumin, C11-asetaatti, C11-koliini tai Gallium68 PSMA. Jos nämä skannaukset eivät havaitse metastaattista tautia aluksi, ne on toistettava vähintään joka kuudes kuukausi, kunnes metastaattinen sairaus sijaitsee, minkä jälkeen Provenge on aloitettava viipymättä.
Toinen immuuniterapia
Viimeisten 30 vuoden aikana monet yritykset pyrkiä hyödyntämään immuunijärjestelmää ovat epäonnistuneet. Alamme oppia, että nämä epäonnistumiset johtuvat immuunijärjestelmän sääntelykomponentin liiallisesta aktiivisuudesta. Aina kun keho synnyttää minkä tahansa uuden immuuniaktiivisuuden, aktiviteetti itsessään stimuloi itsesäätelyä häiritsemään kasvavaa immuunivastetta. Tämä on estää tuhoisien immuunisairauksien, kuten lupuksen, nivelreuman tai multippeliskleroosin, kehittyminen.
Nyt tutkijat ovat oppineet, että syöpäsolut hyödyntävät tätä immuunijärjestelmän sääntelykomponenttia valmistamalla immuniteettia vaimentavia hormoneja. Nämä hormonit heikentävät immuunijärjestelmää nukkumaan, mikä mahdollistaa syöpäsolujen lisääntymisen pitämällä tappaja-T-solut paikoillaan. Säätelisolut, Treg-solut, ovat tavallaan "kidnapattuina" ja niitä käytetään suojana immuunijärjestelmän syövän vajaatoiminnan heikentämiseksi. Tämä immuunijärjestelmän kyvyttömyys hyökätä syövästä ei johdu immuunivajavuudesta; pikemminkin se on immuunivaimennus lisääntyneestä sääntelytoiminnasta, jonka syöpäsolut ovat aiheuttaneet. Tämän uuden ymmärryksen avulla erityisiä farmaseuttisia aineita on suunniteltu korvaamaan tämä ongelma.
Yervoy on tällainen lääkitys, joka on FDA: n hyväksymä melanooman hoitoon. Yervoy toimii lukitsemalla CTLA-4: n, sääntelykytkin Treg-solujen pinnalla. Kun tämä kytkin on päällä, sääntelytoiminta lisääntyy ja immuunijärjestelmä tukahdutetaan. Kun Yervoy vaihtaa CTLA-4: n "pois", Treg-solujen inhibitorinen vaikutus tukahdutetaan ja nettovaikutus parantaa immuunijärjestelmän aktiivisuutta.
Ensimmäinen tutkimus, jossa arvioitiin Yervoyta eturauhassyövän miehillä, näyttää lupaavalta erityisesti yhdistettynä säteilyyn (ks. Alla). Tuoreet tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että toinen Keytrudan nimeävä lääkevalmiste voi toimia paremmin.
Keytruda estää toisen sääntelykytkimen nimeltä PD-1. Eturauhassyöpäpotilaiden alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että Keytruda voi aiheuttaa suuremman syöpälääkkeen kuin Yervoy ja aiheuttaa vähemmän haittavaikutuksia. Jos nämä alustavat löydökset Keytrudan kanssa vahvistetaan, yhdistelmähoito Keytruda plus Provengen kanssa voi olla hyvä tapa parantaa edelleen immuunijärjestelmän syöpälääkäisyyttä.
Abscopal Effect
Skannauksen avulla havaittu metastaattinen kasvain suunnattu säteily on toinen mahdollinen tapa immuunijärjestelmän stimuloimiseksi prosessilla, jota kutsutaan Abscopal-vaikutukseksi. Kun säteily säde vahingoittaa tuumorisoluja, immuunijärjestelmämme solut lähestyvät kuolevaa kasvainta ja poista jäljelle jääneet solukertymät. Abscopaalinen teho koostuu siis immuunisoluista, jotka tunnistavat kasvainspesifiset molekyylit kuolevien kasvainsolujen kohdalla ja sitten metsästävät alas syöpäsoluja muualla elimistössä käyttäen samoja kasvainspesifisiä molekyylejä kuin kohteet.
Säteilyllä indusoitua immuunihoitoa on useita houkuttelevia näkökohtia:
- Annettaessa selektiivisesti ja taitavasti ei ole olennaisesti mitään sivuvaikutuksia.
- Hoito kattaa kaikki vakuutuksen muodot.
- Säteily on yleensä riittävän voimakasta poistamaan kohdennetusta kasvaimesta.
- Spot-säteilyä on helppo yhdistää Provengen, Keytrudan tai molempien kanssa.
Word From
Meidän käsitys immuunihoidon eturauhasen syöpä etenee nopeasti, mutta on vielä alkuvaiheessa. Joten on jännittävää ymmärtää, että meillä on jo käytettävissämme useita tehokkaita työkaluja. Haasteena on oppia, miten näitä uusia työkaluja voidaan käyttää optimaalisesti joko itse tai yhdessä toistensa kanssa. Pidä avointa keskustelua lääkärisi kanssa immunoterapiavaihtoehdoista selvittääksesi, ovatko ne oikeita sinulle.
> Lähteet:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: autologinen solu-immuuniterapia metastaattisen kastraation kestävälle eturauhassyövälle". Prostataarisen lääkkeen huumeiden hoidossa, s. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et ai. "Sipuleucel-T-immuunihoito kastrointi-resistentille eturauhassyövälle". New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411 - 422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisa A. Emens, Janis M. Taube ja Suzanne L. Topalian. "PD-1: n ja PD-Ll: n antagonistit syövän hoidossa." Seminaarissa onkologiassa , voi. 42, no. 4, s. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti ja Alessandro Sciarra. "Suun eturauhasen immunoterapian näkökulma". Syöpät 8, no. 7 (2016): 64.