Tunnistavat kiertävät tuumorisolut ja soluvapaata DNA: ta
* 1. kesäkuuta 2016 FDA hyväksyi nestemäinen biopsia-testi EGFR-mutaatioiden havaitsemiseksi ihmisillä, joilla ei ollut pienisoluista keuhkosyöpä. Tämä on ensimmäinen "veritesti", joka on hyväksytty keuhkosyövän arvioimiseksi ja hoitamiseksi.
Mikä on nestemäinen biopsia? Onkologisi on ehkä maininnut tämän uuden keuhkosyövän arviointimenetelmän tai olet kuullut tämän tekniikan tutkimalla syöpäsi verkossa.
Minkälaista menettelyä tämä on, milloin se voidaan tehdä, mitkä ovat edut ja haitat, ja mihin olemme päätyneet tämän tarkkaan lääketieteen keinoin keuhkosyöpään?
Mikä on nestemäinen biopsia?
Saatat tuntea tavanomaiset keuhkosyöpäbiopsiat. Keuhkosyövän diagnosoimiseksi kasvaimen näyte saadaan jollakin tavalla. Sitten, kun hoito jatkuu, tarvitaan vielä biopsiat, jotta voidaan selvittää, onko kasvain "kehittynyt" - eli jos se on kehittänyt uusia mutaatioita, jotka tekevät sen resistentiksi nykyiselle hoidolle.
Eikö olisi mukavaa, jos nämä perinteiset biopsiat (ainakin jotkut muutenkin) voitaisiin korvata yksinkertaisella verikokeella? Keuhkosyöpään, ainakin seurata tiettyjä molekyyliprofiileja omaavia ihmisiä, halu on tulossa todellisuudeksi.
On paljon, mitä emme tiedä, kun on kyse nestemäisten biopsiasien mahdollisuuksista seurata keuhkosyövän diagnoosia ja hoitoa, mutta me jakamme joitakin niistä, mitä me tiedämme tänään.
Tällä hetkellä Yhdysvalloissa kaikkia nestemäisiä biopsia pidetään tutkimuksina keuhkosyövän diagnosointiin ja hoitoon, eikä niitä saa käyttää yksin tämän tyypin syövän diagnoosin tai hoidon valvonnan ohjaamiseksi.
Nestemäisten biopsiasien tyypit
Kuinka verenpidon avulla voitaisiin seurata syöpää?
Miten solut tulevat sinne? On hyvä aloittaa puhumalla juuri siitä, mitä lääkärit etsivät syöpään joutuneelta nestebiopsian (veri) näytteestä. Tiedämme, että tuumorisolut ja useammin osa kasvainsoluista hajoavat usein kasvaimesta ja tulevat verenkiertoon. Tämä ei tarkoita sitä, että kasvain on metastaattinen ja syöpäsolujen palaset voivat esiintyä veressä edes syövän aikaisemmissa vaiheissa. Tähän mennessä tutkimuksessa tutkijat ovat etsineet jotain seuraavista:
- Kiertävät kasvainsolut (CTCs) - Tämä viittaa kasvainsoluihin, joita voi esiintyä joissakin syöpäsairauden verenkierrossa. Toistaiseksi CTC: t ovat tärkeämpiä syöpiin kuulumattomissa kuin ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa ja niitä käytetään ensisijaisesti syövän ennusteiden määrittämiseen. On joitain todisteita siitä, että CTC: t voivat auttaa pienisoluisen keuhkosyövän kanssa ja yhdessä tutkimuksessa 85 prosentilla potilailla, joilla oli pienisoluinen keuhkosyöpä, oli CTC: t. Näiden CTC: iden arviointi pienisoluisissa keuhkosyöpäpotilaissa näyttää ennustavan kokonaisen eloonjäämisen.
- Soluvapaata (kiertävä) kasvain-DNA (ctDNA) - Toisin kuin kokonaiset kasvainsolut, jotka ovat tavallisimmin veressä löydettyjä, näissä näytteissä voidaan havaita tuumorisolujen fragmentteja , jotka ovat hajonneet kasvaimesta ja jotka on valutettu verenkiertoon. Tämä voi tapahtua joko primaarikasvaimesta tai metastaattisista kasvaimista. Tämä ctDNA löydettiin yhdessä tutkimuksessa, joka oli läsnä 82 prosentilla syöpäpotilailla, joilla ei ollut aivojen kiinteitä kasvaimia. Se havaittiin kaikkien vaiheiden kasvaimissa, mutta oli todennäköisemmin löydettävissä syövän korkeammilla asteilla.
- Tumor-RNA verihiutaleissa - Olet todennäköisesti kuullut vähemmän kasvain-RNA: sta verihiutaleista kuin CTC: t ja ctDNA, mutta tämä on toinen jännittävä alue nestemäisten biopsioiden otsikon alla. Verihiutaleet tiedetään kykynsä ottaa RNA: ta kasvaimilta ja ne voivat olla tärkeässä asemassa syövän leviämisessä.
Toistaiseksi FDA: n hyväksyntä on annettu vain CTC: iden käyttämiseksi ennusteiden arvioimiseksi (ja nyt ctDNA: n havaitsemiseksi EGFR-mutaatiot), mutta ctDNA: n ja kasvain-RNA: n käyttö verihiutaleissa antaa todennäköisesti enemmän apua syövän seurantaan ajan myötä päällä.
Nestemäinen biopsia vs. perinteinen kudosbiopsi - miksi jännitystä ja mitä se voisi näyttää?
Saatat ihmetellä, miksi on niin paljon jännitystä ilmassa mahdollisuudesta seurata joitakin syöpät nestemäisiin biopsiaseihin.
Seuraavassa luetellaan joitain mahdollisia etuja ja haittoja, mutta vertaillaan ensin esimerkkiä siitä, miten keuhkosyöpään voitaisiin seurata ja hoitaa näitä biopsiakäyttöjä ja ilman niitä.
Miten keuhkosyöpä voi muuttua diagnoosissa?
Kuvittele, että sinulla on äskettäin diagnosoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Tavallisesti diagnoosi tehdään käyttämällä tavanomaisia keuhkosyöpäbiopsioita, joiden kudos on otettu joko:
- Neulan biopsia
- Endobronaalinen ultraääni ja biopsia (neula, joka on sijoitettu kasvaimeen keuhkoputken läpi bronkoskopian aikana)
- Avoin keuhkosairaus (joko thoracoscopy, jossa valaistu väline työnnetään rintakehän pieniä reikiä tai rintakehä, johon liittyy rintakehän kautta tapahtuva viilto päästä keuhkoihin)
Näissä nykyisissä biopsia-tekniikoissa on kaikki infektion, verenvuodon, keuhkojen (pneumothoraxin) romahtaminen ja tietysti kipu.
Kun kudos on saatu, se lähetetään patologin tarkastelemaan mikroskoopilla ja myös erikoiskokeissa, jotka etsivät tiettyjä geneettisiä poikkeavuuksia kasvainsoluissa. Tämä geeni (tai molekyylinen) profilointi kestää usein useita viikkoja (usein viidestä kuuteen) ennen kuin tulokset ovat saatavilla. Jos havaitaan geneettinen poikkeavuus (kuten EGFR-mutaatio), hoito voidaan aloittaa kohdennetulla lääkkeellä, kuten tyrosiinikinaasi-inhibiittori Tarceva (erlotinibi.).
Nestemäisellä biopsia-tekniikalla, sen sijaan, että tehdään invasiivinen biopsi, kuten neulan biopsia, jotta saataisiin kudos geenin profiloimiseksi (erityisesti geenin mutaatiotestaus kahdelle mutaatiolle, jota testiä voidaan testata tällä hetkellä), voitaisiin tehdä yksinkertainen verirata - paljon vähemmän invasiivista testiä. Ja sen sijaan, että odotettaisiin viikkoa tuloksista, nopea plasman genotyypitys voisi tuottaa tuloksia noin kolmessa päivässä. Niinpä diagnoosin aikaan, potilaat, joilla oli EGFR-mutaatio, saivat mutaation havaitsemaan paitsi paljon vähemmän invasiivisen testin, mutta ne voitaisiin aloittaa hoidossa, jotta tämä mutaatio voitaisiin käsitellä vain muutamassa päivässä. (Emme ole vielä mukana teknologiassa "löytää" muita geneettisiä epänormaaleja, kuten ALK-uudelleenjärjestelyjä ja ROS1-järjestelyjä .)
Miten seurantaan keuhkosyöpään voi muuttua?
Vielä jännittävämpää on mahdollisuus käyttää nestemäisiä biopsioita tarkkailemaan ihmisiä, joille on jo aiemmin hoidettu EGFR-mutaatiota kohdennetulla lääkityksellä.
Tällä hetkellä, kun joku aloitetaan EGFR-estäjälle, kuten Tarcevalle, taudin kulkua seurataan tekemällä säännöllisiä CT-tutkimuksia kasvaimen kasvun seuraamiseksi. Tiedämme, että käytännössä jokainen kasvain kehittää vastustuskykyä näihin lääkkeisiin ajoissa, mutta tämä aika vaihtelee huomattavasti eri ihmisten välillä. Kuinka voit tietää, kun tuo aika on tullut? Perinteisesti opimme, että kasvaimessa on kehittynyt vastustuskykyä, kun skannaus (kuten CT- tai PET-skannaus) osoittaa, että kasvain on alkanut jälleen kasvaa. Suurin osa ajasta (paitsi jos oireet viittaavat syöpään pahenee) potilaat tietävät, että heidän lääkitys on lakannut toimimasta, kun he saavat skannauksen tulokset, jotka osoittavat tuumorin kasvavan uudelleen.
Tuolloin lääkitys pysähtyy ja ihmiset taas joutuvat tekemään toista biopsiaa arvioimaan tuumori etsimään muutoksia, jotka tekivät sen resistentiksi. Kuten yllä on todettu, tavanomaiset keuhkopipulaarit käsittävät entistä invasiivisempaan menettelyyn liittyvät riskit, ja toisaalta kestää viikkoja ilman hoitoa tietääksemme tulokset ja ymmärtää mihin seuraavaksi.
Sitä vastoin lääkäreillä olisi toisinaan säännöllisin väliajoin tehty nestemäinen biopsia, joka pystyy kertomaan paljon aikaisemmin, jos kasvain on tullut lääkehoitoa kestäväksi. Tutkimuksissa on havaittu, että nämä muutokset näkyvät ctDNA: ssa kauan ennen kuin vastustuskykyyn liittyvät muutokset näkyvät CT-tutkimuksessa. Tänä ajanjaksona - kun verikokeessa ilmenee vastustuskykyä ja se löytyy CT-skannauksesta - ihmiset käyttäisivät lääkkeitä, jotka eivät enää ole tehokkaita ja selviytyvät lääkkeen haittavaikutuksista, joita ei tarvita. Se tarkoittaa myös pidempää aikaa ennen kuin ne voidaan vaihtaa tehokkaaseen hoitoon.
Nestebiopsian tulokset osoittavat vastustuskykyä kasvaimenäytteestä (nestemäisestä biopsiasta) ja potilasta voidaan muuttaa seuraavan sukupolven lääkkeeksi, joka kohdistuu tähän geenimutaatioon tai mahdollisesti jonkin muun tyyppiseen hoitoon, kuten kemoterapiaan tai immunoterapiaan .
Kasvaimen heterogeenisuus ja nestemäiset biopsiat
Toinen mahdollinen etu, että nestemäinen biopsia voisi olla tavanomaisen keuhkosyöpäbiopsian yli, liittyy kasvaimen heterogeenisuuteen. Tiedämme, että keuhkosyöpät ovat heterogeenisiä, mikä tarkoittaa, että kasvaimen eri osat (ja erityisesti erilaiset kasvaimet, kuten primaarinen kasvain ja metastaasi) voivat olla hiukan erilaiset molekyylin ominaisuuksissaan. Esimerkiksi syöpäsoluissa esiintyvää mutaatiota yhdessä kasvaimen osassa ei välttämättä ole läsnä soluissa toisessa kasvaimen osassa. Tämän ymmärtämiseksi on hyvä ymmärtää, että syövät muuttuvat jatkuvasti, kehittävät uusia ominaisuuksia ja mutaatioita.
Tavallinen biopsia on rajoitettu siinä, että se ottaa vain yhden spesifisen kudosalueen. Sitä vastoin nestebiopsi saattaa todennäköisemmin kuvastaa kasvaimen ominaisuuksia kokonaisuutena. Tämä on jo nähty tutkimuksissa, joissa toimiva kuljettajan mutaatio voidaan havaita nestemäisellä biopsialla, joka muutoin jääisi kudosbiopsian ulkopuolelle.
Nestemäbiopsian edut perinteiseen biopsiaan verrattuna
Jotta voidaan todella ymmärtää jännitystä, mutta myös nestemäisen biopsia-näytteenoton mahdollisia rajoituksia, se voi auttaa mainitsemaan joitain menettelyn mahdollisia etuja ja haittoja.
- Nestebiopsian tulokset ovat lähempänä "reaaliaikaista". Toisin sanoen ne voivat sallia aiemman arvioinnin tuumorin tehon ja resistenssin hoidon aikana. Kun kudosbiopsi on tehty, molekyylin profiloinnin (geeniprofiilin) tulokset kasvaimessa vaativat tavallisesti useita viikkoja (usein viidestä kuuteen), kun taas geenimutaatiotestaus nestebiopsianäytteessä kestää vain noin kolme päivää. Tämä on aika, jonka aikana voitaisiin käyttää erityistä hoitoa tai jonka aikana seuraavan sukupolven kohteena olevaa lääkettä voitaisiin käyttää, jos kasvaimen havaitaan olevan resistentti.
- Nestebiopsiamenetelmä itsessään on nopeampi kuin perinteinen biopsia.
- Nestemäiset biopsiat ovat vähemmän invasiivisia.
- Joissakin kasvaimissa on alueita, joilla on vaikea päästä tavanomaisen kudosbiopsian tekemiseen.
- Jotkut kasvaimet ja metastaasit eivät ole ihanteellisia näytteitä geenin profiloimiseksi - esimerkiksi luumetastaaseja
- Nestemäiset biopsiat mahdollistavat tuumorin heterogeenisuuden. Kuten edellä on todettu, useimmat kasvaimet ovat heterogeenisiä. Nestemäinen biopsia voi kyetä antamaan näytteille todennäköisempää edustaa kasvainta kokonaisuutena, toisin kuin tavanomainen biopsia-näyte, joka olisi edustava vain soluista kasvaimen kyseisessä osassa.
- On todennäköistä, että nestemäiset biopsia-tekniikat ovat lopulta halvempia kuin perinteiset biopsiat.
- Nestebiopsian hoidossa on pienempi komplikaatioiden riski kuin tavanomaisissa biopsia-tekniikoissa, kuten infektion, verenvuodon ja keuhkojen (pneumothoraxin) romahtamisen vaara. Nämä komplikaatiot eivät ainoastaan heikennä elämänlaatua, mutta voivat myös johtaa hoitojaksoihin (ja viivästysten seuraukset saattavat merkitä kasvaimen etenemistä.)
- Nestemäiset biopsiat ovat vähemmän tuskallisia.
- Jos biopsia on toistettava riittämättömän kudoksen vuoksi, on paljon helpompi toistaa verirata kuin tavallista biopsiaa.
- Syöväntutkimuksen edistäminen. Tarkkailemalla useammin ajan mittaan tehtyjen nestemäisten biopsien tuloksia tutkijat voivat oppia lisää siitä, miten kasvaimet muuttuvat geneettisesti ajan myötä.
- Nestemäiset biopsiat voivat noutaa mutaatioita, jotka puuttuvat kudosnäytteistä.
- Nestemäiset biopsiat - jos he havaitsevat vastustuskyvyn ennemmin - saattavat auttaa tarpeettomasta hoidosta (ja mahdollisista haittavaikutuksista, jotka kulkevat kyseisen hoidon kanssa), samalla kun maksimoidaan aika, jolla joku käyttää tehokasta hoitoa.
- Nestemäiset biopsiat voisivat teoreettisesti pienentää säteilymäärää, joka johtuu siitä, että nykyinen tarkkailun tarve jatkuu.
Nestemäisen biopsian haitat
Tällä hetkellä on paljon tietoa nestemäisistä biopsiasta. Heillä on tällä hetkellä vain geenimutaatioiden havaitseminen, kuten EGFR: ssä (vaikka onkin puhetta, että niitä voidaan pian käyttää transloakaatioiden ja muiden muutosten havaitsemiseen.) Useimmissa tyypit keuhkosyöpä, syöpäsolujen tai syöpä-DNA: n levinneisyys ilmenee vain suhteellisen pienessä osassa keuhkosyöpätabletteja, ja se vaikuttaa tyypin ja syövän vaiheeseen. Nestebiopsian negatiivinen tulos ei tarkoita sitä, että syöpä ei ole läsnä elimistössä.
Nestemäisten biopsiasien nykyinen tila keuhkosyöpään
Nestemäisiä biopsiaseja käytetään pääasiassa tutkimuksessa Yhdysvalloissa, vaikka jotkut onkologit käyttävät niitä havaitsemaan tai valvomaan EGFR-mutaatioita sairastavia potilaita. Se sanoi, että nestemäinen biopsia-testi - ensimmäinen koeputki keuhkosyöpään - hyväksyttiin 1. kesäkuuta 2016 EGFR-mutaatioiden arvioimiseksi potilailla, joilla ei ole pienisoluista keuhkosyöpä.
Ainakin yksi merkittävä syöpäkeskus on nyt tarjonnut testiä ja nopeaa plasman genotyyppausta kaikille potilaille, joilla ei ole pienisoluista keuhkosyöpä joko diagnoosin aikana tai keuhkosyövän uusiutumisen tai toistumisen jälkeen .
Euroopassa niitä käytetään parhaillaan ihmisillä, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, arvioimaan EGFR-mutaatioita ja katsotaan tarpeellisiksi määritellä, ovatko ihmiset ihmisiä ehdokkaiksi tyrosiinikinaasi-inhibiittorille.
Mikä takaa meidät takaisin?
Se voi olla hämmentävää, kun tiedetään nestemäisistä biopsioista, miksi tätä tekniikkaa ei vielä ole tehty laajasti. Emme vielä tiedä, kuinka hyvin nestemäiset biopsiat täyttävät kaksi vaatimusta: tarkkuus ja luotettavuus. On määritettävä, että nestemäiset biopsiat voivat tarjota samat tiedot (tai paremmat) kuin kudosbiopsiat ja toimittaa nämä tiedot jatkuvasti.
Tulevaisuus
On vaikea tietää tarkalleen, mitä nestemäisten biopsiasien potentiaali on tutkimuksen tässä vaiheessa, koska ne ovat niin uusia. Lopulta on toivottavaa, että tekniikka auttaa paitsi arvioimaan ennustetta ja vastustuskyvyn seurantaa, mutta myös syövän havaitsemiseen tarkoitettua seulontatyökalua - vaikka se on vielä keino. Yksi tapa tai toinen, se on jännittävä näkökulma syöpätutkimukseen tarkkuuslääketieteen aikakaudella.
Lähteet:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et ai. Kiertävän kasvaimen DNA: n havaitseminen alku- ja myöhäisvaiheessa ihmisen maligniteeteissa. Tieteellinen translaatiolääketiede
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et ai. Kasvainsolujen hoitovasteiden ja kloonaalisen kehityksen seuranta kiertämällä heterogeenisten mutanttien EGFR-geenien kasvain-DNA keuhkosyöpään. Keuhkosyöpä . 2016, 94: 68 - 73.
Jiang, T., Ren, S. ja C. Zhou. Kiertävän kasvaimen DNA-analyysin rooli ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Keuhkosyöpä . 2015. 90 (2): 128 - 34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et ai. Reaaliaikainen nestebiopsiat tulevat todellisuudeksi syövän hoidossa. Käännöstekniikka . 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et ai. Mutaatioiden havaitseminen EGFR: ssä kiertävissä keuhkosyöpäsoluissa. The New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et ai. Nopean plasman genotyypin mahdollinen validointi EGFR: n ja KRAS-mutaation havaitsemiseksi kehittyneessä keuhkosyöpissä. JAMA Onkologia . Julkaistu verkossa 7. huhtikuuta 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et ai. Soluvapaiden kiertävien kasvainten DNA-testauksen toteutettavuus keuhkosyöpään. Biomarkkereita lääketieteessä . 2016. 10 (4): 417-30.