Ymmärtäminen ROS1-geenin uudelleensuuntaamisessa ei-pienisolujen keuhkosyöpissä
ROS1-uudelleenjärjestely on poikkeava kromosomissa, jota voi esiintyä syöpäsoluissa, kuten keuhkosyöpäsoluissa. Kromosomit - ja kromosomit muodostavat geenit - kantavat koodin sellaisista asioista kuin silmämme väri. He myös koodaavat (toimivat mallina) proteiineille, jotka säätelevät solujen kasvua ja jakautumista. Kun jokin näistä geeneistä tai kromosomeista on vaurioitunut, mutatoitu tai uudelleenjärjestetty, ne koodaavat epänormaalin proteiinin, joka voi sitten tehdä epänormaaleja toimintoja, kuten syövän kasvua.
Yksi tapa ajatella geeniä on kuvitella useita kirjaimia, joissa sanotaan sanoja. Kun nämä kirjaimet sekoittuvat, sanat tulevat vääriksi. Jos kromosomissa olevat geenit siirretään eri kuvioihin, myös sanat tulevat vääriksi. Jos kuulet lauseen "geenien translokaatiota", tämä tarkoittaa yksinkertaisesti sitä, että ROS1-geenin kirjaimet ovat epänormaalisti kiinnittyneet toiseen geeniin, mikä taas johtaa siihen, että kirjaimet "loitsuja" sekoittuvat.
ROS1-geenin uudelleenjärjestely
Kaikki geenimutaatiot ja uudelleenjärjestelyt eivät ole yhtenevät. Jotkut koodit proteiineja, jotka toimivat kuljettajina. ROS1-geeni koodaa proteiinia, joka toimii kuljettajana, joka voi toimia näyttelyssä solun kasvun ja jakautumisen suhteen. Kun geeni on uudelleenjärjestetty, epänormaali proteiini voi siten johtaa epänormaaliin kasvuun ja solun jakautumiseen.
Tämä proteiini on yksi lukuisista proteiineista (entsyymit), joita kutsutaan tyrosiinikinaaseiksi. Nämä proteiinit lähettävät signaaleja solun kasvukeskukseen, jolloin se tietää, milloin jakaa ja moninkertaistaa.
ROS1-uudistuksia on toistaiseksi löydetty vain ihmisiltä, joilla ei ole pienisoluista keuhkosyöpä, ja tämän tyyppisiä vain ihmisiä, joilla on keuhko-adenokarsinooma . Sitä ei ole löydetty ihmisistä, joilla on mutaatioita EGFR- tai KRAS- tai ALK-uudelleenjärjestelyissä.
Verrattuna muihin keuhkosyövän muotoihin vuonna 2015 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että:
- ROS1-uudelleenjärjestelyjen ihmisten mediaani-ikä oli 50,5. ( Keuhkosyövän keskimääräinen ikä on yleensä 72.)
- Naiset olivat hieman yleisempiä siinä, että 64,5 prosenttia naisista. (Keuhkosyöpä miehillä on hieman yleisempi kuin naisilla.)
- Suurempi osuus - 67,7 prosenttia - oli koskaan tupakoitsijoita. (Keuhkosyöpä tapah- tuu varmasti koskaan tupakoitsijoilla, ja vähintään 20 prosenttia keuhkosyöpään kuuluvista naisista on koskaan tupakoitsijoita.)
- Keuhkosairauden adenokarsinoomista kärsineistä 3,1 prosentilla oli ROS1-uudelleenjärjestely.
Mietitkö, voiko tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka toimii toisen geenin uudelleenjärjestely-keuhkosyövän hoitamiseksi ALK-uudelleenjärjestelyllä tai ALK-positiivisella keuhkosyövällä , estäisi uudelleen järjestetyn ROS1-geenin tuottaman epänormaalin proteiinin vaikutukset? No, tutkijat yrittivät lääkitystä, jota on käytetty menestyksekkäästi ihmisillä, joilla on ALK-positiivinen keuhkosyöpä. Yllättäen se toimi ROS1-positiivisen keuhkosyöpään entistä voimakkaammin.
Diagnostinen testaus
On olemassa muutamia keinoja, joilla ihmisiä, joilla on keuhkosyöpä, voidaan testata, jos heillä on ROS1-uudelleenjärjestely. Testi suoritetaan kudosnäytteestä keuhko-biopsia tai keuhkosyöpäleikkauksesta. On toivottavaa, että tulevassa testauksessa on saatavilla nestemäinen biopsia - verestä tehty koe, joka voidaan saada yksinkertaisella veriryhmällä.
Testausmenetelmät sisältävät immunohistokemiallisen ja fluoresenssin in situ -hybridisaation (FISH). Tutkimukset ovat meneillään parhaiden testausmenetelmien määrittämiseksi.
Koska ihmiset, joilla on ROS1-uudelleenjärjestelyissä ei ole KRAS- ja EGFR-mutaatioita tai ALK-uudelleenjärjestelyjä (ainakaan tähän mennessä tehtyjä testejä), testaus tehdään tavallisesti ihmisille, jotka ovat negatiivisia näille mutaatioille ja uudelleenjärjestelyille. Saatat kuulla, että tätä kutsutaan "kolminkertaiseksi negatiiviseksi" ei-pienisoluisesta keuhkosyöpästä, jota ei pidä sekoittaa kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän kanssa, joka on täysin erilainen. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että potilaista, jotka testasivat negatiivisia KRAS- ja EGFR-ryhmille, 25 prosenttia oli positiivisia ALK- tai ROS1-fuusiogeenille.
On ajateltu, että kuka tahansa, jolla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, erityisesti keuhkojen adenokarsinooma, pitäisi saada geneettinen testaus (molekyylinen profilointi) keuhkojen kasvaimissaan. Testaus on erityisen tärkeää nuorille aikuisille, joilla on keuhkosyöpä , joilla on korkea hoidettavissa olevien mutaatioiden ilmaantuvuus ja jotka voivat reagoida hyvin yhteen tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden ryhmään kuuluvista lääkkeistä. Lisäksi on erittäin tärkeää, että koskaan tupakoitsijoille on tehty testaus, sillä ei-tupakoivien keskuudessa esiintyy usein mutaatioita ja uudelleenjärjestelyjä.
ROS1 Positiivinen keuhkosyöpä
ROS1-positiivinen keuhkosyöpä on keuhkosyöpä, joka testaa positiivista ROS1-geenin uudelleenjärjestelylle, joka on yksi tunnetuista "kuljettajan mutaatioista", jotka löytyvät keuhkosyöpään. ROS1-positiivinen keuhkosyöpä on vain yksi prosentti kahteen prosenttiin keuhkosyöpätyypeistä. Mutta kun otetaan huomioon, kuinka yleinen keuhkosyöpä on, se edustaa yhä monia ihmisiä, joilla on tämä tauti.
ROS1: n uudelleenjärjestelyjä havaittiin ensimmäisen kerran glioblastoomamuodossa, eräänlaisena aivosyövänä, ja niitä on havaittu myös muissa syövissä, mukaan lukien munasarjasyöpä, kolorektaalinen karsinooma, mahasyöpä ja kolangiokarsinooma.
On tärkeää korostaa, että geenien uudelleenjärjestelyn tyyppi, josta puhumme, on geneettinen muutos. Toisin kuin jotkut geneettiset mutaatiot ja uudelleenjärjestelyt, joita ihmiset ovat syntyneet, joista osa voi altistaa ihmisille syöpää, ROS1-geenin uudelleenjärjestely ei ole syntymästä. Sinun ei tarvitse huolehtia siitä, että lapsesi periytyvät uudelleenjärjestelystä.
hoito
- Leikkaus - I-vaiheen IIA-vaiheen ihmisille keuhkosyövän leikkaus voi olla vaihtoehto. Kaikkien näiden vaiheiden kasvaimet eivät ole käyttökelpoisia, mutta kun ne ovat, leikkaus voi tarjota mahdollisuuden hoitoon.
- Kemoterapia -Besides kohdennettu terapia, jotkut kemoterapia aineet ovat myös tehokkaita ROS1 positiivisia kasvaimia. ROS1-positiivinen keuhkosyöpä näyttää olevan erityisen herkkä kemoterapia-lääkkeelle Alimta (pemetrexed), ja yli 50 prosenttia lääkkeeseen vastanneista ihmisistä yhdessä tutkimuksessa.
- Kohdennettu hoito -Xalkori (crizotinib) on tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka alun perin hyväksyttiin ALK-positiiviselle keuhkosyövälle. On suositeltavaa käyttää ensimmäistä riviä eli ennen muita hoitoja (vaikka muita hoitoja voidaan käyttää samanaikaisesti) sekä kaikille, joilla on aiemmin hoidettu sairautta. Tämä lääkitys hyväksyttiin ALK-positiiviselle keuhkosyövälle vuonna 2013 ja loi jännitystä myöhemmin, kun vaiheen I kliiniset tutkimukset ihmisillä, joilla oli ROS1-keuhkosyöpä, reagoivat paremmin lääkkeeseen. Näissä kliinisissä tutkimuksissa lääkehoitoon vastanneiden ihmisten määrä oli 70-80 prosenttia. Lääkkeelle annettiin läpimurtohoitomerkintä ROS1-positiivisen keuhkosyövän hoidossa huhtikuussa 2015. Loratinibi on hyväksytty niille, joiden syöpä on edennyt Xalkorilla. Ignyta (entretinib) ei yleensä toimi niissä, joille Xalkori on epäonnistunut, mutta saattaa olla hyödyllistä niille, joilla on aivojen metastaaseja.
- Kliiniset tutkimukset - Muut lääkkeet, erityisesti kohdennetut hoidot, tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa ihmisille, joilla on ROS1-positiivinen keuhkosyöpä. Osa näistä sisältää Zykadia (ceritinib), toinen huume, joka on samanlainen kuin crizotinibi, joka on hyväksytty ALK-positiiviselle keuhkosyövälle. Muita lääkkeitä, joita tutkitaan keuhkosyöpäpotilaille, jotka ovat positiivisia ROS1-uudelleenjärjestelylle, ovat Cometriq (cabozantinib) ja muut. Lisätietoja keuhkosyövän kliinisistä tutkimuksista saat ottamalla yhteyttä kaikkiin keuhkosyöpäpotilaisiin käytettävissä olevaan vapaaseen kliiniseen tutkimukseen .
Aivojen metastaasit
ROS1-positiiviset keuhkosyöpät ovat liian yleisesti levinneet aivoihin. On arvioitu, että 25-40 prosenttia ihmisistä, joilla on diagnosoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kehittää aivojen metastaaseja kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana.
Valitettavasti Xalkori (crizotinib) ei toimi kovin hyvin aivojen metastaaseilla ihmisillä, joilla on ROS1-positiivinen keuhkosyöpä. Tämä lääkitys, kuten monet, ei ylitä veri-aivoesteen hyvin. Veren aivotesteri on erikoistuneiden membraanien valvontajärjestelmä, joka pyrkii estämään toksiinien (samoin kuin kemoterapiahuumeiden) pääsyn aivojen herkälle ympäristölle.
Sädehoito metastaaseille aivoille ihmisille, joilla on keuhkosyöpä, voi toimia melko hyvin. Ja on havaittu, että ihmiset, joilla on ROS1-uudelleenjärjestelyissä on kasvaimia, jotka voivat olla erityisen herkkiä näille hoitoille. Säteilytys voidaan antaa kahdella eri tavalla:
- Stereotaktinen sädehoito - Tässä lähestymistavassa, jota kuulet nimellä "cyberknife" tai gamma-veitsi, säteily toimitetaan lokalisoituihin pisteisiin aivoissa.
- Koko aivojen sädehoito - koko aivosädehoidossa koko aivoa käsitellään säteilyllä.
Näiden kahden hoidon valinta on keskustelualuetta. Stereotaktinen sädehoito - koska se käsittelee vain pienen osan aivoista - on vähemmän haittavaikutuksia. Kuitenkin koko aivosädehoire voi vähentää toistuvia aivojen metastaaseja - mikä on hyvin yleistä ihmisillä, joilla on jo aivojen metastaaseja.
Myös "paikkoja" on mukana tässä päätöksessä. Ihmiset, joilla on vain muutamia tai kolme tai neljä metastaasia, on helpommin hoidettavissa stereotaktisella menetelmällä kuin niillä, joilla on useita metastaaseja.
Huumeidenkestävyys
Useimmat ihmiset lopulta kestää Xalkori (crizotinib) vastustuskykyisten uusien hankittujen mutaatioiden vuoksi. Tämän luokan uudet lääkkeet, Cometriq (cabozantinib), näyttävät hyvin lupaavilta alkututkimuksissa. Näyttää siltä, että se pystyy ratkaisemaan resistenssin näistä toissijaisista mutaatioista varhaisissa tutkimuksissa.
Varoitus E-vitamiinin ja Crizotinibin suhteen
Vuosina 2017 ja 2018 tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että E-vitamiinin osa, jota kutsutaan a-tokoferoliksi, saattaa suuresti heikentää crizotinibin tehokkuutta. Koska useimmat E-vitamiinivalmisteet sekä E-vitamiinia sisältävät vitamiinit ovat osittain tai suurelta osin a-tokoferolia, näitä lisäravinteita on vältettävä, ellei sinun onkologisi ole määrännyt niitä.
Ennuste
ROS1-positiiviset keuhkosyöpät ovat yleensä aggressiivisia ja kasvaa ja levitä melko nopeasti, mutta myös reagoivat lähes ennennäkemättömällä tavalla kohdennetulle hoidolle. Koska hoito hyväksyttiin juuri äskettäin, on vaikea tietää, millainen ihmisen elinajanodote on keskimäärin. Mutta tähän mennessä saadut vastaukset ovat rohkaisevia.
Yhdessä tutkimuksessa Xalkorin työskentelyn mediaani (aika, jonka jälkeen se oli lopettanut työskentelyn puolet ihmisistä, mutta työskenteli edelleen toisella puoliskolla) oli 17 kuukautta; suurin osa hoidetuista ihmisistä vastasi lääkkeeseen.
On toivottavaa, että kun ihmiset tulevat vastustuskykyisiksi lääkkeeksi, että muut ovat saatavilla, hyväksyttyjä tai kliinisissä tutkimuksissa, jotka voivat korvata lääkityksen, joka on lakannut toimimasta. Kuten todettiin, on merkkejä siitä, että tämä voi olla asianlaita.
Toivottavasti lähitulevaisuudessa keuhkosyöpä näillä mutaatioilla ja uudelleenjärjestelyillä käsitellään enemmän kuin krooninen sairaus, kuten miten hoidamme diabetesta. Vaikka syöpä ei vielä ole kovettu, se on toivottavasti hallittavissa.
Tuki ja yhteisö
Ihmeellinen ihmisryhmä, jolla on ROS1-positiivinen keuhkosyöpä, on koottu yhteen. ROS1Derit ovat liittyneet nopeuttamaan ROS1-positiivisten kasvainten hoitojen tutkimusta. Koska tämä on melko harvinainen kasvaimen molekyyliprofiili, monet yhteisötologit eivät tunne viimeisintä tutkimusta ja kliinisiä tutkimuksia. Heillä on linkit huippututkijoille ja tutkijoille, jotka tutkivat ROS1-positiivista keuhkosyöpätapausta, jos lääkäri toivoo kuulevan jonkun tutkimuksen ytimeen. Global ROS1 Initiative on kumppanuus, joka yhdistää tutkijat, potilaat, hoitajat ja lääkärit ympäri maailmaa parantaakseen potilaan tuloksia ja nopeuttaen tutkimusta.
Word From
Kukaan ei saa mennä yksin keuhkosyöpään. Jos rakastettasi on diagnosoitu keuhkosyöpä, tutustu näiden ajatusten suhteen, kun rakastettasi on keuhkosyöpä .
Keuhkosyöpäyhteisöön osallistuminen voi olla erittäin hyödyllistä myös niille, jotka tavallisesti poistavat ryhmät. Koska ROS1-positiivinen keuhkosyöpä on melko harvinainen, on epätodennäköistä, että löydät monia ihmisiä yhteisössäsi, joilla on samat fyysiset ja emotionaaliset haasteet kuin sinä olet.
Vuoden 2015 LUNGevity HOPE -kokouksessa muodostettiin ryhmä, joka koostuu yksinomaan ihmisistä, joilla on ROS1-positiivinen keuhkosyöpä. Tämä on jännittävä aikakausi ihmisille, joilla on keuhkosyöpä, koska potilaat työskentelevät rinnakkain lääkäreiden kanssa paitsi ymmärtääkseen sairautensa, mutta antavat panoksensa tutkimukseen, jota on vielä tehtävä.
Lähteet:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinib on voimakas onkogeenisten ROS1-fuusioproteiinien inhibiittori. Kansallis-Akatemian tiedeakatemian artikkelit . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et ai. Uusi Crizotinib-resistentti liuotin-etusuuntainen mutaatio, joka reagoi cabozantinibihoitoon ROS1-uudelleenjärjestetyllä keuhkosyöpäpotilaalla. Kliininen syöpätutkimus . 16. joulukuuta 2015.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et ai. Cabozantinib voittaa Crizotinib-resistenssin ROS1-fuusio-positiivisessa syöpässä. Kliininen syöpätutkimus . 2015. 21 (1): 166 - 74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M., ja R. Salgia. ROS1-muunnetut ei-pienisoluiset keuhkosyövän aivojen etäpesäkkeet reagoivat alhaisen annoksen sädehoitoon. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et ai. Crizotinibihoito kehittyneille keuhkojen adenokarsinoomalle ja ROS1-uudelleenjärjestely: tulokset EUROS1-kohortista. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L ja J. Neal. Henkilökohtainen, genotyyppihoitoinen hoito kehittyneille ei-pienisoluisille keuhkosyöville. Ajantasalla. 01.12.16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et ai. Crizotinibi ROS-1: n uudelleenjärjestäytyneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. The New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Salomon, B. ROS1: n uudelleenjärjestelyjen validointi terapeuttisena kohteena ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Journal of Clinical Oncology . 9. helmikuuta 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et ai. E-vitamiinin tärkein osa, a-tokoferoli estää EMV4-ALK: n transformoima Crizotinib-solujen vastaisen kasvaimen aktiivisuuden. European Journal of Pharmacology . 2018 11. helmikuuta (Epub ennen tulosta).