EML4-ALK keuhkosyöpään ja rokote Crizotinib
Jos lääkärisi on kertonut sinulle, että sinulla on ALK-uudelleenjärjestely tai ALK-positiivinen keuhkosyöpä, saatat tuntea olevansa maassa, joka puhuu vierasta kieltä ilman tulkkia. Mitä tarkalleen ALK on, kuinka yleinen on ALK-uudelleenjärjestely ja miten ALK-positiivisen keuhkosyövän hoidossa olevat ihmiset ovat?
ALK-muuntelun määritelmä
ALK-uudelleenjärjestely on epänormaali geeni, joka voi esiintyä syöpäsoluissa, kuten keuhkosyöpäsoluissa.
Nopea katsaus, geenit ovat DNA-kromosomien osia, jotka koodaavat esimerkiksi silmän värin ja hiusten värin. Ne ovat myös suunnitelma, joka koodaa proteiineja, jotka ylläpitävät prosesseja, jotka pitävät kehomme toimivan sujuvasti - tai solut jakautuvat ja kasvavat.
Syöpäsolut ovat soluja, jotka ovat joutuneet useisiin geenimutaatioihin - muutokset geeneissä - syöpäsolujen muodostumisprosessissa. Ihmisten tavoin jokainen syöpä on erilainen ja sisältää erilaisia mutaatioita ja geneettisiä muutoksia. Nämä mutatoidut geenit puolestaan koodaavat proteiineja, jotka ovat epänormaaleja ja suorittavat epänormaaleja toimintoja - kuten syövän kasvua.
Tutkittu vuonna 2007, ALK-mutaatio on mutaatio geenissä, jota kutsutaan ALK: ksi (anaplastinen lymfooman kinaasi). Tarkemmin sanottuna tämä mutaatio on itse asiassa geenin uudelleenjärjestely, kahden geenin fuusio, joka tunnetaan nimellä ALK ja EML4 (echinoderm-mikrotubulukseen liittyvä proteiini kuten 4.) Tämä epänormaali geeni (fuusiogeeni) puolestaan koodaa epänormaalia proteiinia, jota kutsutaan tyrosiinikinaasiksi (monia tyyppejä tyrosiinikinaaseja.)
Tyrosiinikinaasit ovat entsyymejä (proteiineja), jotka toimivat kemiallisina lähettimiä lähettäen signaaleja solujen kasvukeskukseen, jotka kertovat solun jakamiseksi ja lisääntymiselle. Yksinkertaisesti tyrosiinikinaasi "ajaa" tai määrää syövän kasvua (mutaatiot, kuten EML4-ALK-fuusiogeeni tunnetaan "kuljettajan mutaatioiksi").
Järkevä osa tätä keksintöä on, että nyt jotkut syövät voidaan hoitaa tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla, lääkkeillä, jotka estävät tyrosiinikinaasia (tässä tapauksessa fuusioproteiinia EML4-ALK) ja inhiboivat syövän kasvua estämällä signaalit, jotka kertovat solulle jakaa. Suurin osa syövän "on-off" -kytkimen hallinnasta näillä lääkkeillä on parantunut joidenkin ALK-mutaatioiden syöpään elävien ihmisten elämää.
Jotkut ihmiset tuntevat toisen mutaation, joka löytyy joilta ihmisiltä, joilla ei ole pienisoluista keuhkosyöpä, jota kutsutaan EGFR-mutaatioksi . Tämä mutaatio johtaa myös epänormaalien tyrosiinikinaasiproteiinien muodostumiseen ja EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittori Tarceva (erlotinibi) on laajentanut monia ihmisiä, joilla on keuhkosyöpä, joilla on kasvain positiivinen tämä mutaatio.
Seuraavissa artikkeleissa puhutaan edelleen syöpäsolujen mutaatioiden roolista:
Mikä on ALK-positiivinen keuhkosyöpä?
ALK positiivinen keuhkosyöpä viittaa ihmisiin, joilla on keuhkosyöpä, joka testee positiivista ALK-mutaatiolle (EML4-ALK-fuusiogeeni). Tämä mutaatio on läsnä kolmesta viiteen prosentilla ihmisistä, joilla ei ole pienisoluista keuhkosyöpä . Tämä voi kuulostaa pieneltä numerolta ensimmäisenä silmäyksellä, mutta kun otetaan huomioon, että suuri määrä ihmisiä, joilla on vuosittain diagnosoitu keuhkosyöpä Yhdysvalloissa (arvioidaan olevan yli 200 000 vuonna 2017), kyseinen luku on varsin suuri.
Ovatko ALK-uudelleenjärjestelyjä vain keuhkosyöpään?
Tämä EML4-ALK-fuusiogeeni löytyy myös joilta henkilöiltä, joilla on neuroblastooma ja anaplastinen suuri solulymfooma .
Mutaatioiden selkeyttäminen syöpää sairastavilla ihmisillä
Hämmentävä ja tärkeä asia on se, että EML4-ALK-fuusiogeeni ei ole perinnöllinen mutaatio, kuten BRCA1- ja BRCA2-mutaatiot joillekin rintasyöpäpotilaiden (ja joidenkin muiden syöpien) ihmisille. Ihmiset, joilla on keuhkosyöpä positiivinen EML4: lle -ALK-fuusiogeenistä ei syntynyt soluilla, joilla oli tämä mutaatio eikä hän perinyt taipumusta saada tätä mutaatiota vanhemmiltaan. Sen sijaan tämä on hankittu mutaatio, joka kehittyy joissakin syöpäsoluissa osana syöpäkehitystä.
Diagnoosi
ALK-mutaatiota diagnosoidaan kasvaimen näytteen molekylaarisella profiloinnilla . Testauksen tekeminen on tärkeää, että saadaan riittävä kudosnäyttö joko keuhko-biopsiasta tai keuhkosyövän leikkauksesta. Tutkijat tutkivat myös tapoja määrittää, onko ALK-mutaatio läsnä ennen geneettistä testausta tai vaihtaako geneettistä testausta. Muutamia asioita, jotka viittaavat ALK-mutaatioon, voivat olla:
- Verenmääritys - CEA-testillä (karsinoembryoninen antigeeni) on taipumus olla negatiivinen ihmisissä, joilla on ALK-mutaatioita.
- Radiologia - Yhdessä tutkimuksessa ALK: lle positiiviset kasvaimet näyttivät kiinteiksi ja niillä ei ollut jotain nimeltä maadoitettua lasia. Sitä vastoin 50 prosentilla muuttajista ei ollut radiologisia tutkimuksia maadoitetun lasin kanssa.
Tällöin kuitenkin molekyylin profilointi (geneettinen testaus) on paras testi ja se on hoidon taso.
Kuka todennäköisesti on ALK-mutaatio?
Keuhkojen syövän mutaatioiden tyypit vaihtelevat keuhkosyövän tyypin mukaan . EML4-ALK-fuusiogeenit ovat selvästi yleisimpiä ihmisillä, joiden tyyppi on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä nimeltä keuhko-adenokarsinooma . Tämä sanottiin, että harvinaisissa tapauksissa ALK: ta on havaittu ihmisissä, joilla on keuhkojen squamous-solukarsinooma (toinen tyyppinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) ja pienisoluinen keuhkosyöpä .
On myös tiettyjä ihmisiä, joilla on todennäköisemmin ALK-fuusiogeeni. Tämä koskee nuorempia potilaita, ihmisiä, jotka eivät ole koskaan savustaneet (tai tupakoineet hyvin vähän), naisia ja Itä-Aasian etnisiä . Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että alle 40-vuotiaat potilaat olivat positiivisia EML4-ALK-fuusiogeenille lähes 50 prosenttia ajasta (toisin kuin 3-5 prosenttia kaikenikäisille, joilla on keuhkosyöpä).
Kuka on testattava ALK-muunnokselle (uudelleenkohdentaminen)?
Useat organisaatiot ovat työskennelleet yhdessä kehittämään suuntaviivoja siitä, kenelle pitäisi testata ALK-mutaatio. Päätelmä oli, että kaikki potilaat, joilla on edennyt vaiheen adenokarsinooma, on testattava sekä ALK- että EGFR-mutaatioissa sukupuolesta, tupakoinnin historiasta, muista riskitekijöistä ja rodusta riippumatta.
Yksi rajoitus on se, että joillakin kasvaimilla on alueita, jotka näyttävät olevan erilaiset keuhkosyöpä. Esimerkiksi biopsian osassa oleva kudos voi näyttää adenokarsinoomalta ja kudos biopsianäytteen toisessa osassa saattaa näyttää pienisoluisesta keuhkosyöpältä.
On joitain poikkeuksia, joita lääkärit voivat tehdä näihin ohjeisiin. Esimerkiksi testausta voidaan suositella henkilölle, joka ei ole koskaan savustanut, vaikka niiden tyyppinen keuhkosyöpä ei näyttäisi olevan adenokarsinooma. Nämä ohjeet muuttuvat todennäköisimmin, kun näistä mutaatioista kerrotaan enemmän, ja muut mutaatiot havaitaan ja myöhemmät hoidot kehitetään.
Miten ALK positiivinen keuhkosyöpä hoidetaan?
Vaikka ALK: n uudelleenjärjestelyt keuhkosyöpään löydettiin juuri vuonna 2007, FDA on jo hyväksynyt tämän hoidon (nyt neljä) ihmisille, joilla on tämä mutaatio (ja myös metastaattinen keuhkosyöpä). Tämä FDA: n hyväksyntä - vain 4 vuotta uudelleensuuntauksen havaitsemisen jälkeen - on jännittävä keuhkosyövän hoitojen taustalla, joka ei ole lisännyt merkittävästi selviytymistä viime vuosikymmeninä.
Aloitetaan ensin puhumalla hyväksytystä ensimmäisestä lääkkeestä ja mainitsemme sitten lisää lääkkeitä, jotka on nyt hyväksytty niille, joilla on ALK-uudelleenjärjestelyt
Miten se toimii ? Lääkitys - Xalkori (crizotinib) on tyrosiinikinaasin estäjä. Tässä tapauksessa Xalkori sitoutuu tyrosiinikinaasireseptoriin keuhkosyöpäsolujen pinnalla ja estää epänormaalin ALK-proteiinin. Yksinkertaisempi tapa ymmärtää tämä on ajatella tyrosiinikinaasireseptoria luki- mena ja tyrosiinikinaasiproteiini (joka on tehty epänormaalisti) avaimena. ALK-mutaation omaavilla ihmisillä on epänormaali avain. Kun avain on "lisätty", signaalit lähetetään kasvukeskukseen, jotta solut jakautuvat pysähtymättä. Xalkorin kaltaiset lääkeaineet toimivat estämällä avaimenreikä - aivan kuten jos täytit avainreiän etuseesiin betonilla. Koska avain (epänormaali proteiini) ei pysty avaamaan lukkoa (sitoutuu reseptorin kanssa) solun signaali jakaa ja kasvaa, se ei koskaan pääse käsiksi ohjausyksikköön ja solujako (kasvaimen kasvu) pysähtyy.
Kuinka hyvin se toimii? Tutkimukset ovat osoittaneet, että Xalkori-hoidon tuloksena on keskimäärin 7-10 kuukauden eloonjäämätön mediaani. Huumeeseen on noin 50 - 60% vastausprosentti. Tämä ei välttämättä näytä dramaattiselta, varsinkin verrattuna joihinkin muihin syöpätapauksiin, mutta on huomattavaa, että näiden tutkimusten ihmiset olivat jo saaneet ja epäonnistuneet aikaisemmassa kemoterapiassa ja odotettu vastausprosentti perinteiseen kemoterapiaan olisi vain noin 10 prosenttia ja keskimääräinen progressiivista selviytymistä noin 3 kuukautta.
Vaikka vastausprosentti Xalkorin kanssa on parempi kuin tavanomaisella kemoterapialla, tutkimukset eivät ole havainneet, että Xalkori lisää yleistä eloonjäämistä . Vaikka selviytyminen on tärkeää, elämänlaatu on myös tärkeä. Syövän etenemisen viivästyminen todennäköisesti vähentää syöpään liittyviä oireita ja itse asiassa Xalkorilla hoidetuilla potilailla oli vähemmän keuhkosyöpään liittyviä oireita (vähemmän hengenahdistusta , rintakipua ja väsymystä.) Myös epävarmuus on, onko tämä tutkimus tarkasti arvioitu eloonjäämisnopeus, koska tässä tutkimuksessa olevat ihmiset saivat "ylittää" ja käyttää toista hoitoa, jos oireet etenivät. Lisää ihmisiä lopetti kemoterapian ja siirtyi crizotinibiin kuin toisinpäin.
Koska Xalkori on hyväksytty, muut lääkkeet on hyväksytty ALK-positiivisen keuhkosyövän hoitoon. Nämä sisältävät:
- Zykadia (ceritinibi)
- Alectinib (alencensa)
Lisäksi hyväksyttiin uusi lääke ALK-positiivisen keuhkosyövän, Alunbrig (brigatnib), käsittelemiseksi 28.4.2017.
Tällä hetkellä ajatellaan, että alectinib tarjoaa pidemmän eloonjäämisen vapautta kuin crizotinibi (25,7 kuukautta vs. 10,4 kuukautta) ja sillä on vähemmän haittavaikutuksia. Se sanoi, että on tärkeää keskustella oman onkologin kanssa siitä, mikä näistä lääkkeistä todennäköisesti toimii parhaiten sinulle.
On tärkeää muistaa, että tyrosiinikinaasi-inhibiittorit eivät ole keuhkosyövän hoito vaan pikemminkin jotain, joka mahdollistaa kasvaimen "tarkkailun" paljon, koska diabeteksen hoito voi hallita sairautta, mutta ei paranna sitä. Toivottavasti tulevaisuudessa keuhkosyöpä, ainakin tietyt tyypit, joilla on tiettyjä mutaatioita, voidaan hoitaa kuten muut krooniset sairaudet, kuten diabetes.
vastus
Valitettavasti, vaikka yli puolet ihmisistä reagoi hyvin hoitoon, resistenssi lähes aina kehittyy ajan myötä ja lääke menettää tehokkuutta. Niille, jotka kehittävät vastustusta, on edelleen käytettävissä vaihtoehtoja. Alectinibille myönnettiin läpimurto-nimi vuonna 2013 ihmisille, joilla oli ALK-positiivinen keuhkosyöpä, joka vastusti crizotinibia. Maaliskuussa 2014 toinen lääkitys - Zykadia (ceritinib) - sai FDA: n läpimurtohoitoa. Ensimmäiset vastausprosentit Zykadialle olivat samanlaiset kuin Xalkoriilla. Lisäksi - monet ihmiset, jotka olivat kehittäneet vastarintaa Xalkorille, vastasivat Zykadaan. Uusia lääkkeitä tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa ihmisille, jotka kehittävät vastustuskykyä, ja jotkut tutkijat toivovat, että tulevaisuudessa potilaita voidaan hoitaa peräkkäin näiden lääkkeiden kanssa resistenssin kehittymisen myötä.
Lisäksi kasvaimet usein muuttuvat (kehittävät uusia mutaatioita) ajan mittaan. Joskus lääkitys, joka kohdistaa toisen käsiteltävän mutaation (kuten EGFR), voi toimia vaikka kasvain ei ollut aluksi positiivinen EGFR-mutaatiolle. Toivottavasti voimme lähitulevaisuudessa hoitaa keuhkosyöpä - ainakin tämän alatyypin - samalla tavalla kuin muut krooniset sairaudet.
Mikä lääke on paras?
Kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä, ja ne yrittävät oppia lisää siitä, mikä neljästä nyt saatavilla olevasta lääkkeestä toimii parhaiten. On olemassa joitakin todisteita siitä, että uudemmat lääkkeet (sekä ALK-uudelleenjärjestelyillä että muilla mutaatioilla) saattavat pystyä paremmin hoitamaan metastaaseja aivoihin. Veren aivotesteen läsnäolon takia joukko tiukasti kudottuja kapillaareja, jotka estävät monia toksiinien (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennetut hoidot), pääsevät aivoihin, monet niistä lääkkeistä, joita tällä hetkellä on saatavilla keuhkosyöpään, eivät ole tehokkaita aivoihin etäpesäkkeitä. Niille, joilla on vain muutamia aivojen etäpesäkkeitä, stereotaktista aivosädehoidosta (SBRT) tai cyber veistä on tarjonnut mahdollisuuden käsitellä näitä, mutta silti ihanteellisesti tulevaisuudessa meillä on lääkkeitä, jotka voivat käsitellä näitä paremmin.
Varoitus E-vitamiinivalmisteista
Olemme aina varovaisia ihmisille siitä, että otettaisiin lisäravinteita syövän hoidossa puhumatta ensin heidän onkologiastaan, ja tämä on tärkeää crizotinibin (ja mahdollisesti muiden kohdennettujen hoitojen) kanssa. Vuonna 2018 todettiin, että E-vitamiinin osa nimeltä -kookerooli voisi merkittävästi häiritä crizotinib-hoidon. E-vitamiini (tai ainakin tämä komponentti) sekä heikentänyt crizotinibin aktiivisuutta että inhiboi myös systasolujen kuolemaa crizotinibin takia. Näytti olevan vain tosi-a-tokoferoli, eikä muuta E-vitamiinikomponenttia, kuten y-tokoferolia. Se sanoi, että monet E-vitamiinivalmisteet ja muut vitamiinia sisältävät vitamiinilisät sisältävät usein a-tokoferolia johtavana aineosana.
Hoidon haittavaikutukset
Kuten niin monien syöpätutkimusten yhteydessä, lääkkeillä kuten Xalkoriilla on haittavaikutuksia. Onneksi monet niistä ovat paljon lieviä kuin mitä ihmiset kokevat perinteisen kemoterapian aikana. Yleisimmät oireet, joita ihmiset kokevat Xalkorissa, ovat visuaaliset ongelmat, ripuli, pahoinvointi, hengenahdistus ja epänormaalit maksan toimintakoettimet. On havaittu harvinainen, mutta vakava haittavaikutus interstitiaalisen keuhkosairauden kehittymisen, joka voi olla kuolemaan johtavaa.
Tulevaisuus
ALK-fuusiogeeni on vain yksi keuhkosyöpäsoluissa esiintyvistä mutaatioista. On toivottavaa, että kun nämä ymmärretään paremmin, saadaan käyttöön uusia kohdennettuja hoitoja, jotka eivät ainoastaan vastusta vastustuskykyä vaan kohdistavat muita poikkeavuuksia (kuljettajan mutaatioita) syöpäsoluissa. Mitä tulee crizotinibiin, ajatellaan, että lääke voi myös auttaa joitain ihmisiä, joilla ei ole ALK-fuusiogeenia, mutta joilla on muita epänormaaleja tyrosiinikinaasigeenejä (kuten ROS1- uudelleenjärjestelyä ).
Lopulliset kommentit
Jotta lääkkeitä voitaisiin käyttää, että kohdemutaatiot kuten ALK, keuhkosyöpäpotilaita on testattava mutaatiolla. Vaikka suositukset suosittelevat testausta kaikille, joilla on kehittynyt adenokarsinooma ja tämän tekniikan käyttö lisääntyy, on vielä monia ihmisiä, joita ei koskaan tarjota testiä.
Tästä on muutamia syitä. Yksi on se, että tämä on nopeasti muuttuva lääkealue, eikä lääkäri voi olla kaikkien uusien löydösten lisäksi. Kysy kysymyksiä. Tee vähän tutkimusta (tai sinulla on ystävä tai rakastettu tutkii kasvaasi.) Harkitse toisen mielipiteen saamista syöpäkeskuksessa, joka näkee suuren määrän keuhkosyöpäpotilaita.
- Miten valita keuhkosyöpä hoitokeskus
- Ensimmäiset vaiheet, kun sinua diagnosoidaan uudelleen keuhkosyöpään
- Miten puolustaa itseään syöpäsi
Toinen huolenaihe on kustannukset. Uudemmat lääkkeet, jotka kohdistavat poikkeavuuksia syöpäsoluissa, tulevat usein jyrkälle hintalappulle. On kuitenkin olemassa vaihtoehtoja. Niille, joilla ei ole vakuutusta, ovat hallitus sekä yksityiset ohjelmat, jotka voivat auttaa. Niille, joilla on vakuutuksia, copay-apuohjelmat voivat auttaa maksamaan kustannuksia. Joissakin tapauksissa lääkeaineen valmistaja voi kyetä toimittamaan lääkkeitä alennetuin kustannuksin. Ja tärkeämpää on, että kliinisen tutkimuksen osallistujat , lääkkeet sekä toimistotilat ovat usein maksuttomia.
Lopullisena huomautuksena, riippumatta siitä, kuinka paljon opit lääketieteellisestä tiimistänne, ei ole mitään kuulemista ihmisiltä, jotka ovat tosiasiallisesti olleet siellä ja saaneet hoitoja, joita todennäköisesti saatte. Tarkista tukihenkilöt keuhkosyövän ihmisille ja kysy, onko jollakulla muulla ALK-mutaatiolla. Jotkin organisaatiot, kuten LUNGevity, ovat vastaavia palveluita (LUNGevity LifeLine), joissa ne voivat jopa sopia sinuun, jolla on keuhkosyöpä, jolla on samanlainen kasvaimen tyyppi ja vaihe.
> Lähteet:
> American Association for Cancer Research. Uudet löydöt avattavat ovia rationaalisten syöpäkasvainten hoitostrategioille. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-Positiivisen ei-pienisolun keuhkosyövän hoito. Patologian ja laboratoriolääketieteen arkistot . 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et ai. ALK / EML4-fuusio-geenit saattavat löytyä keuhkosyöpätaudin karsinoomasta. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et ai. Crizotinib-resistenssin mekanismit potilailla, joilla oli ALK-geenin uudelleenjärjestäytyminen, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Kliininen syöpätutkimus . 18 (5): 1472 - 82.
> Dacic, S. Molekulaarinen geneettinen testaus keuhkojen adenokarsinoomille: käytännöllinen lähestymistapa kliinisesti merkityksellisiin mutaatioihin ja translokaatioihin. Journal of Clinical Pathology . 2013 25. kesäkuuta (Epub ennen tulosta).
> Forde, P., ja C. Rudin. Crizotinibiä ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Asiantuntijalausunto lääkehoidossa . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, keuhkosyöpä ja persoonallisuushoito: tulevan tulevaisuus? . Kansallisen syövän instituutin lehdestä . 102 (10): 672 - 675.
> Katayama, R. et ai. Hankittujen crizotinib-resistenssin mekanismit ALK-uudelleenjärjestetyissä keuhkosyövissä. Tieteellinen translaatiolääketiede . 2012 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et ai. Kaksi uutta ALK-mutaatiota välittää hankittua vastustuskykyä seuraavan sukupolven ALK-estäjälle Alectinib. Kliininen syöpätutkimus . Julkaistu OnlineFirst 16. syyskuuta 2014.
> Kim, S. et ai. Hankittujen crizotinib-resistenssin aiheuttamien geneettisten muutosten heterologisuus ALK-uudelleenjärjestetyllä keuhkosyövällä. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et ai. Molekulaariset testausohjeet keuhkosyöpäpotilaiden valinnalle EGFR- ja ALK-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille: Ohje American College of American Patologists -järjestöltä, Kansain syöpäyhdistyksen kansainvälinen yhdistys ja Molecular Pathology -yhdistys. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415 - 53.
> Nagashima, O. et ai. Suurten geenien poikkeavuuksien esiintyvyys nuorilla potilailla, joilla on keuhkosyöpä. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et ai. Crizotinibi ALK-järjestäytyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa: menestystarina toksikologisen molekyylikohdistetun terapian toisella vuosikymmenellä. Onkologi . 2012, 17 (11): 1351 - 75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. ja M. Krzakowski. Crizitinibiä ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Nykyaikainen onkologia (Pozn) . 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et ai. Analyysi kuljettajan mutaatioista naispuolisilla tupakoimattomilla aasialaisilla potilailla, joilla on keuhko-adenokarsinooma. Solubiokemia ja biophysiologia . 2012. 64 (2): 155 - 60.
> Shaw, A. et ai. Crizotinib vs. kemoterapia Advanced ALK-positiivinen keuhkosyöpä. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Rokkikeskus. ALK-positiivinen keuhkosyöpä kehittää crizotinib-resistenssin - nyt mitä? 6.4.12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et ai. E-vitamiinin tärkein osa, a-tokoferoli estää EMV4-ALK: n transformoima Crizotinib-solujen vastaisen kasvaimen aktiivisuuden. European Journal of Pharmacology . 2018 11. helmikuuta (Epub ennen tulosta).