PCSK9: n estäjät osoittavat lupauksen, mutta tarvitsemme paljon enemmän tietoa
Uusi kolesterolilääkkeiden luokka - PCSK9-estäjät - luo paljon huijausta kardiologiyhteisössä ja eri raportit viittaavat siihen, että nämä uudet lääkkeet voivat olla hyvä vaihtoehto potilaille, joilla on vaikeuksia ottaa statiineja . Ensimmäiset kaksi PCSK9-inhibiittoria - Repatha (evolukumabi) ja Praluent (alirokumabi) - hyväksyttiin käytettäväksi vuonna 2015.
PCSK9-estäjät voivat todellakin olla merkittävä läpimurto kolesterolin alentamisessa.
Niiden pitkäaikaista turvallisuutta ja tehokkuutta ei kuitenkaan ole vielä täysin selvitetty. Tämä, ja niiden erittäin korkeat kustannukset, jättää useimmat lääkärit vielä epävarmoina tänään heidän oikeaan paikkaan kliinisessä lääketieteessä.
Miten PCSK9-estäjät toimivat?
Nämä lääkkeet estävät maksassa esiintyvää kolesterolisäätelyä, jota kutsutaan "proproteiinikatalylaatti-subtilisiini / kexin 9": ksi (PCSK9). Maksasolujen pinta sisältää LDL-reseptoreita, jotka sitovat kiertäviä LDL-hiukkasia (jotka sisältävät LDL-kolesterolia ) ja poistavat ne verestä. Sekä LDL-hiukkaset että LDL-reseptorit siirretään sitten maksasoluihin, joissa LDL-partikkelit hajoavat toisistaan. LDL-reseptorit palaavat sitten maksasolujen pinnalle, jossa ne voivat "ansaita" enemmän LDL-hiukkasia.
PCSK9 on säätelevä proteiini, joka sitoutuu myös LDL-reseptoreihin. PCSK9: n sitouttamia LDL-reseptoreita ei kierrätetä takaisin solun pinnalle, vaan ne hajoavat solun sisällä.
Siksi PCSK9 rajoittaa maksan kykyä poistaa LDL-kolesteroli verenkiertoon. PCSK9: n estämällä nämä uudet lääkkeet parantavat tehokkaasti maksan kykyä poistaa LDL-kolesteroli ja vähentää LDL-veren määrää.
Kun PCSK9-inhibiittoria lisätään suuren annoksen statiinihoitoon, LDL-kolesterolitasoja käytetään rutiininomaisesti alle 50 mg / dl ja usein 25 mg / dl tai pienempi.
PCSK9-estäjät
Kun PCSK9-säätelyproteiini havaittiin 2000-luvun alussa, tutkijat heti tunnustivat, että tämän proteiinin estäminen johtaisi merkittävästi alentuneisiin LDL-kolesterolipitoisuuksiin. Lääkeyritykset heti käynnistivät kilpailun PCSK9-estäjien kehittämiseksi.
Huomattavasti kahdesta näistä lääkkeistä on jo kehitetty ja testattu kliinisissä tutkimuksissa: evolukumabi (Amgenin kehittämä Repatha) ja alirokumabi (Praluent, jota kehittävät Sanofi ja Regeneron). Molemmat näistä lääkkeistä ovat monoklonaalisia vasta-aineita , jotka on suunniteltu vaikuttamaan vain PCSK9: een ja (teoriassa, ainakin) missään muualla. Ne annetaan molemmilla ihonalaisella injektiolla (kuten insuliinihoito) ja annetaan kerran tai kahdesti kuukaudessa.
Kliiniset tutkimukset PCSK9-estäjien kanssa
Varhainen kliininen tutkimus tehtiin evolukumabilla (OSLER-tutkimuksilla) ja alirokumabilla (ODYSSEY-tutkimukset), joiden tarkoituksena oli arvioida näiden uusien lääkkeiden turvallisuutta ja siedettävyyttä.
Näissä kokeissa yli 4500 potilasta, joiden kolesterolitaso oli osoittautunut vaikeaksi hoitaa vastaanotettua yhtä tai muuta näistä lääkkeistä. Potilaat satunnaistettiin vastaanottamaan joko PCSK9-estäjä yhdessä statiinilääkkeen tai pelkän statiinilääkkeen kanssa . Huomaa, että potilaita ei käsitelty vain PCSK9-estäjillä.
Kaikki tutkimukseen osallistujat saivat statiineja.
Kaikkien näiden kokeiden tulokset olivat samanlaisia - LDL-kolesteroli väheni potilailla, jotka saivat PCSK9-estäjää noin 60 prosentilla verrattuna pelkästään statiinilla hoidetuilla kontrolliryhmillä. Näitä varhaiskokeita ei erityisesti suunniteltu mittaamaan sydän- ja verisuonitautien parannuksia, mutta havaitut tulokset PCSK9-inhibiittoriin satunnaistetuilla ihmisillä näyttävät olevan lupaavia.
Loppuvuodesta 2016 GLAGOV-tutkimus osoitti, että 968 seerumin valtimotautia (CAD), jotka satunnaistettiin joko evolokumabin ja pelkkään statiiniin tai statiiniin, saivat evolokumabin saaneita (keskimäärin) 1 prosentin vähennystä tilavuudessa niiden ateroskleroottisten plakkien - melko myönteisestä lopputuloksesta.
Ensimmäinen merkittävä kokeilu, jonka tarkoituksena oli arvioida kliinisiä tuloksia PCSK9-estäjälle, FOURIER-tutkimus, julkaistiin alkuvuodesta 2017. Tämä suuri tutkimus rekisteröi yli 27 000 ihmistä CAD: llä ja uudelleen satunnaisteli heidät saamaan aikaan evolokumabin ja statiinin suhteen pelkästään statiinia. Keskimäärin 22 kuukauden seuranta-ajan jälkeen evolokumabiryhmän kliiniset tulokset paranivat merkittävästi tilastollisesti, vaikkakin vain vähäisessä määrin. Erityisesti sydänkohtauksen riski väheni 1,5 prosenttia, vaara, että invasiivisen lääketieteellisen hoidon tarve oli myös 1,5 prosenttia ja aivohalvaus 0,4 prosenttia. Kuoleman ilmaantuvuutta ei vähennetty merkittävästi. Vaikka on todennäköistä, että kliinisen hyödyn suuruus paranee pitempien seuranta-aikojen myötä, dokumentointi tietyistä tapauksista kestää muutaman vuoden.
Sivuvaikutukset PCSK9-estäjien kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa PCSK9-inhibiittoreilla useimmilla potilailla oli ainakin joitain sivuvaikutuksia, lähinnä ihoreaktioita injektiokohdassa, mutta haittavaikutukset sisälsivät myös lihaskivun (samanlainen kuin statiinien lihasten sivuvaikutukset ) ja neurokognitiiviset ongelmat (erityisesti amnesia ja muistin heikkeneminen). Alkuperäisillä tutkimuksilla tämä viimeksi todettu sivuvaikutus havaittiin noin 1 prosentissa potilaista, jotka satunnaistettiin PCSK9-estäjälle.
Kognitiivisten ongelmien esiintyvyys, vaikka se on alhainen, on herättänyt joitain varoituksia. FOURIER-tutkimuksessa suoritetussa alitutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja kognitiivisessa funktiossa evolokumabin ja statiinin välillä saaneiden ihmisten välillä verrattuna sellaisiin henkilöihin, jotka saivat pelkästään statiinia. On kuitenkin kysymys siitä, johtavatko ajokolesterolipitoisuudet hyvin alhaisiin tasoihin pitkään, voivat lisätä kognitiivisen heikkenemisen riskiä riippumatta siitä, mitä lääkkeitä käytetään. Jälleen pitkäaikaista seurantaa tarvitaan, jotta tämä tärkeä kysymys paranee.
PCSK9-estäjät näkökulmasta
PCSK9-estäjät voivat todellakin osoittautua merkittäviksi läpimurroiksi kolesterolin hoidossa ja sydän- ja verisuoniriskin vähentämisessä. Kuitenkin huolimatta siitä, että monet kardiologit ilmaisivat innostusta, meidän on pidettävä asioita oikeaan perspektiiviin nyt.
Ensinnäkin , kun sydän- ja verisuonitaudit näiden uusien lääkkeiden kanssa näyttävät parantuvan huomattavasti (suhteellisen lyhytaikaisissa tutkimuksissa), parannuksen suuruus ei toistaiseksi ole kovin suuri. Pitempiaikaiset seurannat ovat välttämättömiä, jotta voidaan todella nähdä, kuinka paljon hyötyä näistä lääkkeistä tuotetaan - ja erityisesti, antavatko he lopulta pitkäaikaisen kuolleisuuden hyödyt.
Toiseksi , kuten kaikki modernit "designer-huumeet" (lääkkeet, jotka on räätälöity tietyn molekyylikohteen kohdalla), PCSK9-estäjät ovat hyvin, hyvin kalliita. Niiden käyttö ainakin ensimmäisinä vuosina rajataan lähes varmasti ihmisiin, jotka ovat erittäin vaarassa ja joiden riskiä ei voida merkittävästi pienentää statiineilla, kuten perheen hyperkolesterolemiaa sairastavilla henkilöillä.
Kolmanneksi , kun näitä lääkkeitä puhutaan statiinihoidon korvaamisena, meidän on huomattava, että tähän mennessä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat käyttäneet niitä statiinien lisäksi eikä statiinien sijaan. Joten meillä ei todellakaan ole kliinisiä tietoja kertoa meille, voivatko ne osoittautua elinkelpoisiksi statiinikorvauksiksi.
Neljänneksi , vaikka PCSK9-lääkkeiden turvallisuusprofiili toistaiseksi näyttää lupaavalta, on avoimia kysymyksiä; etenkin, jos ajokolesteroli on erittäin alhaiselle tasolle pitkäksi ajaksi voi osoittautua ainakin osittain haitalliseksi erityisesti kognitiivisen toiminnan osalta.
> Lähteet:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et ai. Evolokumabin vaikutus sepelvaltimotauteen rappeutumiseen statiinilla hoidetuilla potilailla. GLAGOV-satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et ai. Alirokumabin teho ja turvallisuus lipidien ja sydäntapahtumien vähentämisessä. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et ai. Evolokumabin ja kliiniset tulokset potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et ai. Evolokumabin tehokkuus ja turvallisuuden parantaminen lipidien ja kardiovaskulaaristen tapahtumien vähentämisessä. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL-kolesterolin alentaminen on hyvä, mutta miten ja kenen? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.