Anacetrapib HDL-uuden toivon lisäämiseksi CETP-estäjille?

Vuoden 2017 puolivälissä Merck ilmoitti myönteisistä tuloksistaan ​​REVEAL-kokeellaan, joka on keskeinen tutkimustulosten tutkimus, jonka anacetrapib-lääke on. Anaketrapib on suunniteltu lisäämään HDL-kolesterolia ("hyvä" kolesteroli). Merckin lehdistötiedote totesi, että kun statiinihoitoa lisättiin, anaketrapib vähensi merkittävästi sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä potilailla, joilla oli suurentunut sydänsairausriski .

Ilmoitus tuli suurin yllätys useimmille kardiologeille.

Miksi yllätys?

Anaketrapibi on kolesteroliesterinsiirtoproteiini (CETP) -inhibiittori, lääkeryhmä, joka on erityisesti suunniteltu suurentamaan merkittävästi HDL-kolesterolin veritasoja. Koska kohonneet HDL-kolesterolitasot ovat pitkään liittyneet vähentyneeseen sydän- ja verisuoniriskin riskiin, asiantuntijat pitivät pitkään sitä, että CETP: tä estävät lääkkeet osoittautuisivat erittäin hyödyllisiksi ihmisillä, joiden sydän- ja verisuoniriskit ovat suuria.

Näin ollen 1990-luvulta lähtien useat lääkeyritykset ovat käyttäneet miljardeja dollareita kehittämään ja testaamaan useita CETP-estäjiä. Kardiovaskulaariset asiantuntijat ja sijoittajat olivat yhtä yksimielisiä ajatellessaan, että ainakin osa CETP-estäjistä tulee blockbustereja.

Se ei ole tullut niin. Itse asiassa useiden vuosien ajan ennen 2017 Merckin ilmoitusta CETP-inhibiittorit oli yleisesti pidetty yhtenä farmaseuttisen historian kalliimmista "rintakehistä".

Vaikka Merckin alustava julistus menestyksestä anaketrapibillaan, monet asiantuntijat ovat edelleen epäileviä siitä, että CETP: n estäjät yleensä tai erityisesti anaketrapibilla on paljon positiivista vaikutusta ihmisten elämään tai minkä tahansa lääkeyrityksen voittoon.

CETP-estäjien lyhyt historia

CETP-entsyymin estäminen tuli 1990-luvulla houkuttelevaksi kohteeksi huumausaineiden valmistajille, kun tiedettiin, että CETP: n puuttuvilla jyrsijillä oli korkea HDL-taso ja vastustuskyky ateroskleroosille .

Pian tämän jälkeen (kun tutkijat aloittivat etsimisen), tunnistettiin myös useita ihmisiä, joilla oli mutaatioita CETP-geenissään, joka osoittautui liittyvän korkeisiin HDL-tasoihin ja huomattavasti seerumin valtimoiden taudin (CAD) riskiin.

Vaikutus oli ilmeinen: yksinkertaista suunnittelemaan lääkkeitä, jotka estävät CETP: tä, ja kohotat HDL-tasoja ja vähentät siten sydän- ja verisuonitauteja. Suurilla ponnisteluilla ja suurilla kustannuksilla useat lääkeyritykset käynnistivät suuria ohjelmia tekemään juuri tämän. Ja 2000-luvun puolivälissä aloitettiin kliininen testaus useiden lupaavien CETP-inhibiittoreiden kanssa, suuri fanfare ja innokas laskeminen esikyllästetyistä kanoista.

Joten yllätys oli todellinen, kun yli kymmenen vuoden ajan CETP-inhibiittoreiden kliinisten tutkimusten tulokset olivat (toisin sanoen vähäisin) pettymys.

Ensimmäinen epäonnistunut lääke oli torcetrapibia (Pfizer) vuonna 2006. ILLUMINATE-tutkimuksessa ihmisillä, joilla oli suuri riski, satunnaistettiin vastaanottamaan joko torcetrapibia tai lumevalmistetta (yhdessä statiinin kanssa). CETP-estäjä vaikutti siltä, ​​että kaikki halusivat sen tekemään: torcetrapibia saaneilla henkilöillä oli 72 prosentin nousu HDL-tasoilla ja 24 prosentin lasku LDL-kolesterolissa, joten sydän- ja verisuonitapahtumien odotetaan vähentyneen merkittävästi.

Päinvastoin kuitenkin tapahtui. Tutkimuksen loppuun mennessä torcetrapibilla satunnaistetuilla ihmisillä oli itse asiassa 25 prosentin nousu sydän- ja verisuonitaudeissa ja 58 prosenttia kuolemantapauksen lisääntyminen. Pfizer hylkäsi nopeasti torcetrapibin.

Asiantuntijat ilmaisivat tämän kielteisen tuloksen laajalle levinneen, yllättävän yllätyksen. Yllätys kääntyi eroon seuraavien vuosien aikana, sillä muut kehitteillä olevat CETP-inhibiittorit eivät myöskään paran- taneet tuloksia huolimatta erittäin suuresta HDL-kolesterolihoidon lisääntymisestä.

Vuonna 2012 Hoffman-La Roche lopetti CETP-estäjänsä, dalcetrapibin, kehityksen, kun suuren kliinisen tutkimuksen väliaikainen analyysi ei osoittanut kliinistä hyötyä.

Ja vuonna 2015 Eli Lilly pysäytti evacetrapibin kehityksen samasta syystä.

Vuoteen 2015 mennessä lähes kaikki uskoivat, että CETP-estäjien seuranta oli tullut sokeaksi kuja. Itse asiassa Merck katsoi lopettamalla REVEAL-koettelemuksensa anacetrapibia tuolloin, mutta lopulta valittiin jatkamaan.

Kun Merck teki kesäkuussa 2017 ilmoituksensa, se oli CETP-estäjän ilmeinen menestys, ei sen epäonnistuminen, joka osoittautui yllätykseksi.

Joko Way, kukaan ei pitäisi todella olla yllättynyt

Jos tarkastelemme tarkasti HDL- lipoproteiinien ja CETP: n tuntemuksia, "erilaisten CETP-inhibiittoreiden kanssa havaitut" yllättävät "tulokset eivät ole niin yllätyksiä.

On käynyt ilmi, että CETP-entsyymin vaikutukset ovat hyvin monimutkaisia ​​ja sillä on erilaisia ​​vaikutuksia ei vain HDL-kolesteroliin vaan myös LDL-kolesteroliin ja muihin lipidimetabolian osa-alueisiin. Tämän monimutkaisuuden vuoksi ei voida ennustaa ennen kuin CETP-entsyymin väheneminen vaikuttaa kliinisiin tuloksiin. Tutkimuskirjallisuudessa on tosiasiassa runsaasti näyttöä siitä, että CETP: n estäminen voi pahentaa asioita tietyissä olosuhteissa.

Esimerkiksi, kun (kuten olemme todenneet) jotkut ihmiset, joilla on geneettinen CETP-aktiivisuuden väheneminen, joilla on korkea HDL-taso ja pienempi sydän- ja verisuonitauteja, osoittavat, että muut, joilla on erilainen tyypin geneettinen väheneminen CETP: ssä, mutta lisääntynyt sydäntaudin riski. Näyttää siltä, ​​että CETP-entsyymi voi joskus edistää ja joskus suojata nopeutettua ateroskleroosia riippuen henkilön geeniprofiilista, metabolisesta tilasta ja todennäköisesti muista tekijöistä.

Tämän näkökohdan havainnollistamiseksi tutkijat näyttävät havainnut ILLUMINATE-kokeessa olevien henkilöiden osajoukon, jolla oli tietty geneettinen profiili, jolle torcetrapib vähensi sydän- ja verisuoniriskin (huolimatta siitä, että tämä lääke heikensi lopputuloksia koko väestössä). Ehkä CETP-estäjien onnistunut käyttö edellyttää potilaiden tarkkaa valintaa käyttämällä geneettistä ja / tai metabolista profilointia.

Tarkoitus on, että CETP-eston menestys tai epäonnistuminen on monimutkaista ja monitieteistä, ja kuka tahansa, joka väittää olevansa "hämmästynyt" kliinisten tulosten kanssa jollakin näistä lääkkeistä, ei todennäköisesti ymmärrä kuinka monimutkainen tämä ongelma muuttuu.

Voiko Anacetrapib kääntyä suurena kohtana?

REVEAL-tutkimuksessa yli 30 000 ihmistä, joilla oli ateroskleroottinen verisuonisairaus, satunnaistettiin vastaanottamaan joko anacetrapib plus korkean annoksen atorvastatiini tai atoravstatiini yksinään. Neljän vuoden kuluttua sydän- ja verisuoniriskin riski oli 9% niillä, jotka saivat anaketrapibia. REVEAL-tutkimuksessa mitattu tulos oli CAD: n kuolemasta, sydänkohtauksesta ja sepelvaltimon revaskularisaation vaatimuksesta (eli ohitusleikkauksesta ja / tai stentistä ). Kuitenkin yleinen kuolleisuus ei vähentynyt.

Lehdistötiedotteessa Merck ilmoitti, että he "harkitsevat, toimittavatko ne" lääkevalmisteluun FDA: n kanssa. Tämä ilmeinen kohteliaisuus on epätavallinen lääkealan yrityksen lehdistötiedotteessa, jossa ilmoitetaan onnistuneesta kliinisestä tutkimuksesta. On todennäköisesti hiljaista tunnustusta siitä, että anaketrapibin hyöty hyötyy melkein vähäisemmästä, kun verrataan tämän lääkkeen pitkäaikaishoidon tuntemattomien riskien kanssa.

Anaketrapibia varastoidaan pitkiä aikoja rasvasoluissa, ja se pysyy kehossa pitkään. Tämä saattaa osoittautua merkittävältä huolenaiheeksi, jos loppujen lopuksi löydetään harvinaisia ​​mutta vakavia toksisia vaikutuksia. Tämä tekijä on sellainen, jonka yritys joutuu "harkitsemaan", kun se päättää edetä.

Näyttää siis kyseenalaiselta, että Merck odottaa suuria asioita tästä lääkkeestä, ja näyttää erityisen epätodennäköiseltä, että anacetrapib tulee lopulta tullut blockbuster CETP-inhibiittori, jota kaikki kerran odottaa.

Tällä hetkellä näyttää todennäköisemmältä, että anaketrapib voi joskus olla niche agentti sydän- ja verisuoniriskin hallinnassa.

Word From

Merckin ilmoitusta menestyksellisestä lopputuloksesta kliinisessä kliinisessä CETP-estäjän anaketrapibin kanssa, samalla rohkaisevana, on pidettävä varovasti tällä hetkellä.

Kun otetaan huomioon muiden CETP-estäjien pettymys, eräät tämän lääkkeen erityispiirteet ja se tosiseikka, että Merck itsessään tuntuu olevan tietämättömiä lääkkeestä, emme saa tässä vaiheessa olla liian innostuneita anaketrapibista, koska se on tärkeä uusi tapa vähentää sydän- ja verisuoniriskin riskiä .

> Lähteet:

> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et ai. CETP-inhibitio: aiemmat virheet ja tulevaisuuden toiveet. Kliininen lääketiede Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.

> HPS3-TIMI55-REVEAL -yhteistyöryhmä. Anaketrapibin vaikutukset potilaisiin, joilla on ateroskleroottinen verisuonisairaus (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.