Jo muutaman vuosikymmenen ajan on ollut virtuaalista dogmaa, että HDL-kolesteroli on "hyvää" sellaista kolesterolia, jonka korkeammat HDL-tasot pienentävät sydämesi riskiä ja mikä lisää HDL-kolesterolitasoa on erittäin hyvä ajatus. Useat viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin tuottaneet pettymyksen kyseenalaiseksi.
Miksi HDL pidetään "hyvänä"
HDL-kolesterolin uskotaan purkavan ylimääräistä kolesterolia verisuonten seinämiltä, jolloin se poistuu siitä, mistä se voi vaikuttaa ateroskleroosiin .
Lisäksi epidemiologisissa tutkimuksissa, joihin osallistui yli 100 000 yksilöä, ihmisillä, joiden HDL-kolesterolitasot olivat alle noin 40 mg / dl, oli huomattavasti suurempi sydänriski kuin korkeammilla HDL-tasoilla. Näin on myös silloin, kun LDL-kolesteroli ("huono kolesteroli") on alhainen. Korkeammat HDL-tasot ovat myös liittyneet pienempään rinta-, paksusuolen- ja keuhkosyövän riskiin.
Tällaisista tutkimuksista tulee uskomus, että HDL-tasojen korottaminen on hyvä idea. Tämä on niin sanottu HDL-hypoteesi: sitä korkeammat HDL-tasot, sitä pienempi sydämesi riski.
Miten HDL-tasoja voidaan lisätä?
HDL-tasot vaikuttavat voimakkaasti geneettisten ja ympäristötekijöiden sekoittumiseen. Naisilla on yleensä korkeampi HDL-taso kuin miehillä (keskimäärin 10 mg / dl).
Ihmiset, jotka ovat ylipainoisia, istumista tai joilla on diabetes tai metabolinen oireyhtymä, ovat yleensä alhaisia HDL-tasoja.
Alkoholi näyttää lisäävän HDL: tä pienellä määrällä; transrasvoja ruokavaliossa vähentää sitä.
LDL-kolesterolin alentamiseksi yleisesti käytetyillä lääkkeillä on suhteellisen pieniä vaikutuksia HDL-tasoihin. Yleisesti käytettyjen kolesterolia alentavien lääkkeiden statiinit, lisäävät HDL: ää vain vähän.
Fibraatit ja niasiini lisäävät HDL: tä kohtalaisella määrällä.
Suurimmaksi osaksi, koska ei ole olemassa lääkkeitä, jotka luotettavasti tuottavat HDL: n merkittävän kasvun, suositukset HDL-kolesterolin lisääntymisestä ovat keskittyneet painon hallintaan ja runsaasti harjoituksiin, ja heittäytyvät ruokavalion suosituksiin.
Heittäminen veteen HDL-hypoteesissa
Koska HDL-tasojen nousun uskotaan olevan tällainen hyöty, ja koska ei ole helppoa tai luotettavaa tapaa tehdä niin, kehittämällä huumeita, jotka merkittävästi nostavat HDL-tasoja, on tullut tärkeä tavoite useille lääkeyhtiöille. Ja todellakin useat näistä lääkkeistä on kehitetty ja ovat johtaneet kliinisiin tutkimuksiin osoittaakseen niiden turvallisuuden ja tehon.
Toistaiseksi nämä tutkimukset ovat olleet pettymys, toisin sanoen. Ensimmäinen tärkeä tutkimus (päättynyt vuonna 2006) ensimmäisen CETP-inhibiittorilääkkeen, torcetrapibin (Pfizerin) kanssa, ei ainoastaan osoittanut riskin pienenemistä, kun HDL lisääntyi, mutta itse asiassa osoitti sydän- ja verisuoniriskin lisääntymistä. Toinen tutkimus toisen CETP-estäjän - dalcetrapibin (Rochen) kanssa - keskeytettiin toukokuussa 2012 tehottomuuden puutteen vuoksi. Molemmat näistä lääkkeistä merkitsivät merkittävästi HDL-tasojen kohoamista, mutta näin ei ollut mitään kliinistä hyötyä.
Toinen pettymys tutkimus (AIM-HIGH) julkaistiin vuonna 2011, jossa arvioitiin hyötyä niasiinin lisäämisestä (HDL-tasojen lisäämiseen) statiinihoitoon. Tämä tutkimus paitsi ei osoittanut mitään hyötyä nostaa HDL-tasoja niasiinilla, mutta myös osoitti, että aivohalvauksen riski kasvoi niasiinia saaneiden potilaiden keskuudessa.
Lopuksi Lancetissa vuonna 2012 julkaistussa tutkimuksessa arvioitiin potentiaalista hyötyä siitä, että yksi niistä useista geenimuunnoksista, jotka lisäävät HDL-tasoja. Tutkijat eivät kyenneet osoittamaan, että ihmisillä, joilla oli sellaisia variantteja, oli pienempi sydämen vaara.
Näiden tutkimusten tulokset ovat kaikki (jopa tutkijat, jotka ovat omistaneet uransa HDL-tutkimukseen) epäilevät, onko HDL-hypoteesi oikea.
Uusi HDL-hypoteesi
Ainakin näyttää siltä, että yksinkertainen HDL-hypoteesi (että HDL-kolesterolin kasvava taso on aina hyvä asia) on hylätty. Kun HDL-kolesterolia on onnistuttu kasvattamaan CETP-estäjillä, niasiinilla tai useilla geneettisillä muunnoksilla, mitään hyötyä ei ole osoitettu.
HDL-tutkijat ovat parhaillaan uudistamassa yksinkertaista HDL-hypoteesi. On käynyt ilmi, että kun mitataan "HDL-kolesterolia", me itse asiassa mitataan monenlaisia hiukkasia. Erityisesti on olemassa suuria HDL-hiukkasia ja pieniä, jotka edustavat HDL-aineenvaihdunnan eri vaiheita.
Pienet HDL-partikkelit koostuvat lipoproteiinista ApoA-1 , ilman paljon kolesterolia. Niinpä pieniä HDL-hiukkasia voidaan ajatella "tyhjiin" lipoproteiineiksi, jotka ovat matkalla hukkaan ylimääräisen kolesterolin kudoksista. Sen sijaan suuret HDL-hiukkaset sisältävät paljon kolesterolia. Nämä hiukkaset ovat jo tehneet raivaustyönsä ja odottavat vain maksan palauttamista.
Tämän uudemman ymmärryksen mukaan suurien HDL-hiukkasten määrän lisääminen johtaisi korkeampiin veren HDL-tasoihin, mutta se ei parantaisi "kolesterolinpoistokapasiteettia". Toisaalta pienten HDL-hiukkasten lisäämisen pitäisi lisätä liiallisen kolesterolin poistamista verestä alusseinät.
Tämän tarkistetun hypoteesin tueksi on se, että CETP-estäjät (kliinisissä tutkimuksissa epäonnistuneet lääkkeet) näyttävät johtavan suurempien HDL-hiukkasten kasvuun eikä pieniin.
HDL-terapian uudet tavoitteet
Uusi HDL-hypoteesi osoittaa tarvetta lisätä pieniä HDL-hiukkasia.
Tätä varten kehitetään ja testataan ihmisen ApoA-1: n synteettisiä muotoja. Tämä lähestymistapa vaatii valitettavasti ApoA-1: n laskimonsisäistä infuusiota, joten se kohdistuu akuutteihin tiloihin, kuten akuutti sepelvaltimoireyhtymä . Varhaiset tutkimukset ovat olleet varsin rohkaisevia ja ihmiskokeita on meneillään.
Lisäksi on kehitetty kokeellinen lääke (toistaiseksi nimitystä RVX-208 - Resverlogix), joka lisää kehon omaa ApoA-1: n tuotantoa. Tätä suullista lääkitystä testataan myös ihmiskokeissa.
Lisäksi on tehty töitä sellaisten lääkkeiden luomiseksi, jotka stimuloivat ABCA1: tä, kudoksissa olevaa entsyymiä, joka kannustaa kolesterolin siirtämiseen HDL-partikkeleihin.
Tutkijat puolestaan kääntävät huomionsa löytämään keinoja lisätä tai parantaa niiden pieniä HDL-partikkeleita, jotka (uuden hypoteesin alla) ovat vastuussa sydämen riskin pienentämisestä.
Sillä välin
Odotamme, että tiedemiehet järjestävät tämän kaiken, ja kehittävät ja testaavat uusia lähestymistapoja HDL: n "oikeanlaisen" lisäämiseksi , voimme kaikki jatkaa tekemällä asioita, joista tiedämme, lisäävät HDL-kolesterolia ja vähentävät sydämen riskiä . Kaikki nämä asiat ovat kohtuullisia, turvallisia ja tehokkaita.
> Lähteet:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et ai. Plasman HDL-kolesteroli ja sydäninfarktin riski: Mendelian satunnaistutkimus. Lancet 2012; DOI: 10,1016 / S0140-6736 (12) 60312-2.
Roche, Inc. Roche antaa päivityksen vaiheen III tutkimuksesta delcetrapib [lehdistötiedote]. 12. toukokuuta 2012.
Michos ED, Sibley CT, Baer JT et ai. Nasiini- ja statiiniyhdistelmähoito ateroskleroosin regressiolle ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien ehkäisyyn. J Am Coll Cardiol 2012; DOI: 10,1016 / j.jacc.2012.01.045.
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et ai. Kolesteryyliesteri-transfer-proteiini-inhibiittori torcetrapib ja off-target-toksisuus. Yhdistetty analyysi luokituksen ateroskleroottisen sairauden muutoksesta kuvantamisella uudella CETP-estäjällä (RADIANCE) -kokeilla. Vuorovaikutus 2008; DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.772665.