Ovatko JAK-estäjät luokiteltu biologisina lääkkeinä?
JAK (Janus kinaasi) -inhibiittorit ovat luokkaan lääkkeitä, joita käytetään nivelreuman hoitoon . FDA hyväksyi ensimmäisen JAK-estäjän, Xeljanzin (tofasitinibisitraatin) , 6. marraskuuta 2012. Muut ovat kehittymässä. JAK-estäjän kehittyminen nivelreuman hoidossa tuli immunologian ja molekyylibiologian kehitysten kärkeen, mikä johti biologisten lääkkeiden kehittämiseen.
Tutkitaan JAK-estäjien roolia immuunijärjestelmässä ja nivelreuman hoidossa.
Sytokiinien selitys
Useimmat ihmiset, joilla on nivelreuma (ja muut tulehdussairaudet), luultavasti tuntevat lääketieteellisen termin sytokiinit ennen kuin ensimmäinen biologinen lääke, Enbrel (etanercept) , hyväksyttiin vuonna 1998. Jotta ymmärtäisivät, miten biologiset lääkkeet toimivat, potilaat saivat törmäyksen kurssilla immunologiassa.
Potilaat oppivat, että sytokiinit ovat proteiineja, joita solut tuottavat ja että he osallistuvat tulehdusvasteiden säätelyyn. Sytokiinit ovat vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän solujen kanssa kehon vastauksen säätelyyn sairauden ja infektion suhteen ja välittävät normaaleja soluprosesseja kehossa. Sytokiinit ovat myös mukana epänormaaleissa autoimmuunivasteissa . Sytokiinejä on useita erilaisia.
Biologiset lääkkeet on luotu häiritsemään sytokiinifunktion (esim. TNF: n (tuumorinekroositekijä) ja useiden interleukii- nien (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) inhibointiin tai estämiseen toinen signaali, joka tarvitaan T-soluaktivointiin ja B-solujen heikentyminen.
Vaikka erilaisilla biologisilla lääkkeillä on erilaiset kohteet immuunijärjestelmässä, tavoitteena on sama - kosteuttaa proinflammatorisia molekyylejä, mikä säätelee reumaattista sairautta .
Pienet molekyylilääkkeet reumatoidiseen niveltulehdukseen
JAK-estäjää ei luokitella biologiseksi lääkkeeksi. Sen sijaan se luokitellaan pienemmäksi molekyyliksi DMARD (tautia modifioiva antireumaattinen lääke).
JAK-estäjän tavoite on JAK-reitti, joka on signaalitie, joka sijaitsee soluissa, joilla on merkittävä osuus reumatoidiseen niveltulehdukseen liittyvään tulehdusprosessiin. Erityisesti JAK: t (Janus-kinaasit) ovat solunsisäisiä entsyymejä (eli sytoplasmisia proteiinityrosiinikinaaseja), jotka lähettävät signaaleja useilta sytokiinireseptoreilta solujen ytimeen.
On kuulemma yli 500 kinaasia ihmisen "kinomessa" ja ne on jaettu kahdeksaan perheeseen. JAK: t ovat tyrosiiniproteiinikinaasiperheessä - perheessä, jossa on 90 jäsentä. Janus-kinaasi (JAK) -perhe sisältää TYK2: n, JAK1: n, JAK2: n ja JAK3: n.
Kun tutkijat havaitsivat merkittävän roolin JAK: illa sytokiinien signaloinnissa, heistä tuli enemmän kliinisten tutkimusten painopiste. Tofasitinibi oli ensimmäinen JAK-estäjä kliinisesti testattu ja hyväksytty nivelreuman hoitoon. Tofasitinibi, jota valmistaa Pfizer, Inc., inhiboi JAK3: ta ja JAK1: aa ja JAK2: ta vähäisemmässä määrin. Tofasitinibi ei vaikuta merkittävästi TYK2: een.
Tofasitinibi-Ensimmäinen JAK-inhibiittori on hyväksytty nivelreumaan
Tofasitinibi (tuotenimi Xeljanz) hyväksyttiin hoidettavaksi aikuisille, joilla oli kohtalaisen vaikea aktiivinen nivelreuma, jolla oli metotreksaatin riittämätön vaste tai suvaitsemattomuus.
Xeljanz on oraalinen lääkitys, joka on saatavana 5 mg pillereinä, joka otetaan kahdesti päivässä. Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Saatavilla on myös 11 mg kerran vuorokaudessa saatavilla oleva annos, nimeltään Xeljanz-XR (pitkittyvä vapautuminen). Xeljanzia voidaan ottaa yksinään (eli käytetään yksinään) tai se voidaan yhdistää metotreksaatin tai joidenkin muiden ei-biologisten DMARDien kanssa. Xeljanz-valmistetta ei saa käyttää biologisten lääkkeiden kanssa.
JAK-estäjien huumausaineiden turvallisuus
Koska turvallisuutta arvioitiin Xeljanzin (tofasitinibi) suhteen, tutkijat totesivat, että se oli verrattavissa biologisiin lääkkeisiin. Lisääntynyt infektioiden riski, potentiaaliset poikkeamat maksan toimintakokeissa ja potentiaali neutropenian (alhainen neutrofiilien määrä, valkosolujen tyyppi), hyperlipidemia (korotetut lipidit tai rasvat veressä) ja kohonneet seerumin kreatiniiniarvot tofasitinibin käyttö.
Black Box -varoitus oli tehtävä osana tofasitinibin hyväksymistä ja merkitsemistä varoittamiseksi näistä vakavista haittavaikutuksista.
Baricitinib
Baricitinibi oli toinen JAK-estäjä, joka toimitti NDA: n (New Drug Application) FDA: lle tammikuussa 2016. FDA on laajentanut Baricitinibin tarkasteluaikaa, jotta lääkärit Lilyn ja Incyte -yhtiön toimittamien lisätietojen tarkasteluun olisi aikaa. Lisätiedot toimitettiin vastauksena FDA: n tietopyyntöön. Lisätietoa pidetään merkittävänä muutoksena alkuperäiseen NDA: han ja se lisää 3 kuukautta tarkastelujaksolle.
Joulukuussa 2016 Euroopan lääkeviraston ihmisille tarkoitettu lääkevalmistekomitea (CHMP) suositteli myyntiluvan myöntämistä Euroopan unionissa (EU) Olumiantille (baricitinibi). Baricitinibia suositellaan kohtalaista tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuisten hoidossa, jotka eivät ole reagoineet riittävästi tai jotka eivät kykene sietämään yhtä tai useampaa tautia modifioivaa reumalääkkeitä (DMARD).
Baricitinibi on kerran vuorokaudessa suun kautta otettava JAK1 / 2-inhibiittori, joka on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean nivelreuman hoitoon. Kliiniset tutkimustulokset ovat osoittaneet huomattavaa parannusta kipuissa, väsymyksissä, fyysisessä toiminnassa ja fyysisessä terveydellisessä elämänlaadussa aiemmin hoitamattomissa potilailla ja niissä, jotka eivät ole saaneet muita lääkkeitä.
Word From
Toistaen, JAK-estäjät luokitellaan pienimolekyylisten DMARDien sijasta biologisista lääkkeistä. Ensisijainen ero on se, että JAK-estäjät toimivat solunsisäisesti (soluissa) ja biologisilla lääkkeillä on solunulkoisia kohteita (esim. Solujen pinnalla olevat reseptorit). Myös JAK-estäjät ovat oraalisia lääkkeitä, kun taas biologiset aineet voidaan injektoida tai antaa infuusiona.
Koska nivelreumapotilailla ei ole kaikkia vastauksia hoitoon, on tärkeää kehittää ja tarjota uusia hoitovaihtoehtoja. Edellä käsiteltyjen tofasitinibin ja barysiinibin lisäksi kliiniset vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä käyttämällä filgotinibia ja ABT-494: ta sekä JAK1-estäjiä.
> Lähteet:
> Furst, Daniel E., MD. Yleiskatsaus biologisista aineista ja kinaasiestäjistä reumasairauksissa. Ajantasalla. Päivitetty 2. helmikuuta 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Sytokiiniverkot reumasairauksissa: vaikutukset hoitoon. Ajantasalla. Päivitetty 5. marraskuuta 2015.
> Nakayamada, S. et ai. Viimeaikaiset edistysaskeleet JAK-estäjillä nivelreuman hoitoon. Biodrugs. Lokakuu 2016.
> O'Shea, John J. et ai. Janus-kinaasi-inhibiittorit autoimmuunisairauksissa. Rheumatic Diseases -artikkelit. Huhtikuu 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA viivästyttää päätöstä Lillyn ja Incyte'n niveltulehduslääkkeestä. BiopharmaDIVE. 17. tammikuuta 2017.